Анти-CD19 CAR-NK-клетки при рефрактерной/рецидивирующей системной красной волчанке

Критерии включения:

• Добровольно примите участие в этом клиническом исследовании, подпишите форму информированного согласия, соблюдайте хорошее соблюдение требований и сотрудничайте при последующем наблюдении;
• Возрастной диапазон от 18 до 65 лет независимо от пола;
• Соответствие классификационным критериям SLE 2019 года ACR/EULAR;
• Наличие антител против дцДНК или против Sm и снижение уровней C3 или C4;
• СЕЛЕНА-СЛЕДАИ≥8；
• До скрининга у субъекта имеется ≥ 1 система органов с оценкой мобильности класса A по BILAG-2004 или ≥ 2 систем органов с оценкой мобильности класса B по BILAG-2004;
• Рутинное лечение неэффективно или заболевание рецидивирует после ремиссии. Определение рутинного лечения: используйте более двух препаратов, включая глюкокортикоид (более 1 мг/кг/сут), и любые два или более из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: циклофосфамид, микофенолата мофетил, азатиоприн, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин и биологические агенты, включая ритуксимаб, белизумаб или телитацицепт；
• Гемоглобин ≥ 85 г/л; количество лейкоцитов ≥ 3 × 10^9/л; количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10^9/л; тромбоциты ≥ 50 × 10^9/л;
• Функции важных органов в основном нормальные: АЛТ ≤ 2 × ВГН; АСТ ≤ 2 × ВГН; рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2; общий билирубин ≤2,0 мг/дл; функция сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; насыщение крови кислородом неоксигенированной крови >94%; протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН; международное стандартизированное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН;
• Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время исследования. Кроме того, субъекты не должны быть донорами яйцеклеток во время исследования и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата;

Критерий исключения:

• Тяжелая аллергия в анамнезе или известная гиперчувствительность к любому из активных ингредиентов клеточного продукта；
• Беременные (или кормящие) женщины;
• Тяжелый волчаночный нефрит (определяемый как уровень креатинина в сыворотке > 2,5 мг/дл или 221 мкмоль/л), лечение гемодиализом в течение 8 недель до скрининга;
• Другие волчаночные кризы, такие как активная волчанка центральной нервной системы, тяжелая гемолитическая анемия, тяжелая тромбоцитопеническая пурпура, тяжелый агранулоцитоз, тяжелое повреждение миокарда, тяжелая волчаночная пневмония или легочное кровотечение, тяжелый волчаночный гепатит и тяжелый васкулит в течение 8 недель до скрининга;
• Сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, требующими системной терапии;
• Клинически значимые заболевания или патологические изменения центральной нервной системы, не вызванные волчанкой до скрининга, включая, помимо прочего: нарушение мозгового кровообращения, аневризму, эпилепсию, судороги/конвульсии, афазию, инсульт, тяжелую черепно-мозговую травму, деменцию, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром или психоз;
• Аномальные результаты анализов на гепатит B или C указывают на наличие активной или хронической инфекции, включая положительный результат HBsAg или положительный HBcAb с уровнями ДНК HBV, превышающими верхний предел нормы, положительные антитела к гепатиту C и определяемую РНК HCV, положительные серологические исследования на вирус иммунодефицита человека ( ВИЧ) или известная история ВИЧ-инфекции;
• Уровни ДНК цитомегаловируса и уровни ДНК вируса ЭБ (Эпштейна-Барр) в периферической крови превышают нормальные верхние пределы;
• Активный или латентный туберкулез；
• Наличие неконтролируемых бактериальных, грибковых, вирусных или других инфекций, требующих антибиотикотерапии;
• Приобретенные и врожденные иммунодефицитные заболевания;
• дефицит IgA;
• Другие неконтролируемые заболевания: острые или хронические заболевания, которые клинически нестабильны или не поддаются эффективному контролю и не связаны с СКВ;
• Злокачественные заболевания в анамнезе, такие как злокачественные опухоли, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака молочной железы;
• Любое активное заболевание кожи, которое может помешать оценке СКВ в ходе исследования, включая, помимо прочего, псориаз, дерматомиозит, системный склероз, проявления кожной волчанки, не связанные с LE (например, кожно-сосудистые заболевания, околоногтевые телеангиэктазии, склероз кончиков пальцев, ревматоидные узелки, многоформная эритема). , язвы на ногах) или лекарственная волчанка;
• Предварительное лечение клеточной терапией или любым предшествующим продуктом генной терапии;
• Противопоказание к циклофосфамиду в сочетании с флударабином;
• Предыдущая CD19-таргетная терапия;
• Получили лечение живой вакциной в течение 4 недель до скрининга;
• Субъекты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 8 недель до скрининга или которым запланировано хирургическое вмешательство во время исследования;
• Получали таргетную терапию B-клетками в течение 4 недель до скрининга;
• Получали иммунодепрессанты в течение 1 недели до скрининга;
• Получали плазмаферез или внутривенный иммуноглобулин в течение 3 месяцев до скрининга;
• Принимали участие в других клинических исследованиях в течение 3 месяцев до скрининга;
• История трансплантации жизненно важных органов (например, сердца, легких, почек, печени) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/или костного мозга;
• Ситуации, в которых исследователи считают нецелесообразным участие в исследовании.