Anti-CD19 CAR-NK buňky u refrakterního/relapsu systémového lupus erythematodes

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně se zúčastnit této klinické studie, podepsat informovaný souhlas, mít dobrou compliance a spolupracovat při sledování;
• Věkové rozmezí od 18 do 65 let bez ohledu na pohlaví;
• Splnění kritérií klasifikace SLE 2019 ACR/EULAR;
• Přítomnost anti-dsDNA nebo anti-Sm protilátek a snížené hladiny C3 nebo C4;
• SELENA-SLEDAI≥8；
• Subjekt má ≥ 1 orgánový systém se skóre mobility třídy A BILAG-2004 nebo ≥ 2 orgánové systémy se skóre mobility třídy BILAG-2004 třídy B před screeningem;
• Rutinní léčba je neúčinná nebo onemocnění po remisi recidivuje. Definice rutinní léčby: užívání více než dvou léků, včetně glukokortikoidu (více než 1 mg/kg/den) a jakýchkoli dvou nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, azathioprin, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologické látky, včetně rituximabu, belizumabu nebo telitaciceptu；
• Hemoglobin ≥ 85 g/l; počet bílých krvinek ≥ 3 × 10^9/l；počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/l; krevní destičky ≥ 50 x 10^9/l;
• Funkce důležitých orgánů jsou v zásadě normální: ALT ≤ 2 × ULN; AST ≤ 2 × ULN; eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2; celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl; srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; saturace neokysličené krve kyslíkem > 94 %; protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN；mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN；
• Ženy ve fertilním věku musí během studie používat účinnou antikoncepci. Kromě toho subjekty nesmí darovat vajíčka během studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce studijní léčby；

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza těžké alergie nebo známé přecitlivělosti na kteroukoli z aktivních složek buněčného produktu；
• Těhotné (nebo kojící) ženy;
• Těžká lupusová nefritida (definovaná jako sérový kreatinin > 2,5 mg/dl nebo 221 μmol/L), léčba hemodialýzou do 8 týdnů před screeningem；
• Jiné lupusové krize, jako je aktivní lupus centrálního nervového systému, závažná hemolytická anémie, závažná trombocytopenická purpura, závažná agranulocytóza, závažná poškození myokardu, závažná lupusová pneumonie nebo plicní krvácení, závažná lupusová hepatitida a závažná vaskulitida během 8 týdnů před screeningem；
• V kombinaci s jinými autoimunitními onemocněními vyžadujícími systémovou léčbu;
• Klinicky významná onemocnění centrálního nervového systému nebo patologické změny nezpůsobené lupusem před screeningem, mimo jiné včetně: cerebrovaskulární příhody, aneuryzmatu, epilepsie, křečí/křečí, afázie, cévní mozkové příhody, těžkého poranění mozku, demence, Parkinsonovy choroby, cerebelárního onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza;
• Abnormální výsledky testů na hepatitidu B nebo C naznačují přítomnost aktivní nebo chronické infekce, včetně pozitivního HBsAg nebo pozitivního HBcAb s hladinami HBV DNA překračujícími normální horní limit, pozitivní protilátky proti hepatitidě C a detekovatelná HCV RNA；pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience ( HIV) nebo se známou infekcí HIV v anamnéze;
• Hladiny DNA cytomegaloviru a hladiny DNA viru EB (Epstein-Barrové) v periferní krvi přesahují normální horní limity；
• Aktivní nebo latentní tuberkulóza；
• Přítomnost nekontrolovatelných bakteriálních, plísňových, virových nebo jiných infekcí vyžadujících antibiotickou terapii;
• Nemoci získané a vrozené imunodeficience；
• nedostatek IgA;
• Jiná nekontrolovaná onemocnění: akutní nebo chronická onemocnění, která jsou klinicky nestabilní nebo nebyla účinně kontrolována a nesouvisejí se SLE；
• Anamnéza maligních onemocnění, jako jsou zhoubné nádory, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu prsu;
• Jakékoli aktivní kožní onemocnění, které může interferovat se studiem hodnocení SLE, včetně mimo jiné psoriázy, dermatomyozitidy, systémové sklerózy, non-LE projevů kožního lupusu (např. kožní vaskulární onemocnění, periunguální teleangiektázie, skleróza konečků prstů, revmatoidní uzliny, multiformní erytém bércové vředy) nebo lupus vyvolaný léky；
• Předchozí léčba buněčnou terapií nebo jakýmkoli předchozím produktem genové terapie；
• Kontraindikace cyklofosfamidu v kombinaci s fludarabinem;
• předchozí terapie cílená na CD19;
• Obdrželi léčbu živou vakcínou během 4 týdnů před screeningem;
• Jedinci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 8 týdnů před screeningem nebo kteří mají během studie podstoupit operaci；
• podstoupili léčbu cílenou na B-buňky během 4 týdnů před screeningem;
• dostávali imunosupresiva během 1 týdne před screeningem;
• podstoupili plazmaferézu nebo intravenózní imunoglobulin během 3 měsíců před screeningem;
• Účastnili se jiných klinických studií během 3 měsíců před screeningem;
• Anamnéza transplantace životně důležitých orgánů (např. srdce, plic, ledvin, jater) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/nebo kostní dřeně；
• Situace, kdy vyšetřovatelé považují účast ve studii za nevhodné.