Anti-CD19 CAR-NK celler i refraktær/tilbagefaldende systemisk lupus erythematosus

Inklusionskriterier:

• Frivilligt deltage i dette kliniske studie, underskrive en informeret samtykkeerklæring, have god compliance og samarbejde med opfølgningen;
• Aldersspænd fra 18 til 65 år, uanset køn;
• Opfyldelse af 2019 ACR/EULAR klassificeringskriterierne for SLE;
• Tilstedeværelse af anti-dsDNA eller anti-Sm antistoffer og nedsatte C3 eller C4 niveauer;
• SELENA-SLEDAI≥8；
• Forsøgspersonen har ≥ 1 organsystem med BILAG-2004 Klasse A mobilitetsscore eller ≥ 2 organsystemer med BILAG-2004 Klasse B mobilitetsscore før screening;
• Rutinemæssig behandling er ineffektiv, eller sygdommen vender tilbage efter remission. Definition af rutinebehandling: Brug mere end to lægemidler, inklusive glukokortikoid (mere end 1 mg/kg/d), og to eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: cyclophosphamid, mycophenolatmofetil, azathioprin, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, ciclosporin og biologiske midler, herunder rituximab, belizumab eller telitacicept;
• Hæmoglobin ≥ 85 g/l; antal hvide blodlegemer ≥ 3 × 10^9/L；antal neutrofiler ≥ 1,5 × 10^9/L; blodplader ≥ 50 x 10^9/L;
• Funktionerne af vigtige organer er grundlæggende normale: ALT ≤ 2 × ULN; AST ≤ 2 x ULN; eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2; total bilirubin ≤2,0 mg/dL; hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; ikke-iltet blod iltmætning >94%; protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN；internationalt standardiseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN；
• Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention under undersøgelsen. Derudover må forsøgspersoner ikke donere æg under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med svær allergi eller kendt overfølsomhed over for nogen af ​​de aktive ingredienser i celleproduktet;
• Gravide (eller ammende) kvinder;
• Svær lupus nefritis (defineret som serumkreatinin > 2,5 mg/dL eller 221 μmol/L), behandling med hæmodialyse inden for 8 uger før screening;
• Andre lupuskriser, såsom aktiv lupus i centralnervesystemet, svær hæmolytisk anæmi, svær trombocytopenisk purpura, svær agranulocytose, alvorlig myokardiebeskadigelse, svær lupus lungebetændelse eller lungeblødning, svær lupus hepatitis inden for 8 ugers før screening
• Kombineret med andre autoimmune sygdomme, der kræver systemisk terapi;
• Klinisk signifikante sygdomme i centralnervesystemet eller patologiske ændringer, der ikke er forårsaget af lupus før screening, herunder men ikke begrænset til: cerebrovaskulær ulykke, aneurisme, epilepsi, kramper/kramper, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose;
• Unormale testresultater for hepatitis B eller C indikerer tilstedeværelsen af ​​en aktiv eller kronisk infektion, inklusive positiv HBsAg eller positiv HBcAb med HBV DNA-niveauer, der overstiger den normale øvre grænse，positive hepatitis C-antistof og påviselig HCV-RNA；positiv serologi for human immundefektvirus ( HIV) eller en kendt historie med HIV-infektion;
• Cytomegalovirus DNA-niveauer og EB (Epstein-Barr) virus-DNA-niveauer i det perifere blod overskrider de normale øvre grænser;
• Aktiv eller latent tuberkulose;
• Tilstedeværelse af ukontrollerbare bakterielle, svampe, virale eller andre infektioner, der kræver antibiotikabehandling;
• Erhvervede og medfødte immundefektsygdomme;
• IgA-mangel;
• Andre ukontrollerede sygdomme: akutte eller kroniske sygdomme, der er klinisk ustabile eller ikke er blevet effektivt kontrolleret og ikke er relateret til SLE;
• Anamnese med ondartede sygdomme såsom ondartede tumorer, bortset fra tilstrækkeligt behandlet cervixcarcinom in situ, basalcelle- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, brystkræft;
• Enhver aktiv hudsygdom, der kan forstyrre undersøgelsesvurderingen af ​​SLE, inklusive men ikke begrænset til psoriasis, dermatomyositis, systemisk sklerose, ikke-LE-kutan lupus-manifestationer (f.eks. kutan vaskulær sygdom, periungual telangiektasi, fingerspidssklerose, reumatoid knuder, erythema multiforme bensår) eller lægemiddel-induceret lupus;
• Tidligere behandling med celleterapi eller et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt;
• Kontraindikation til cyclophosphamid i kombination med fludarabin;
• Tidligere CD19-målrettet terapi;
• Modtog levende vaccinebehandling inden for 4 uger før screening;
• Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation inden for 8 uger før screening, eller som er planlagt til at blive opereret under forsøget;
• Har modtaget B-celle målrettet behandling inden for 4 uger før screening;
• Har modtaget immunsuppressiva inden for 1 uge før screening;
• Har modtaget plasmaferese eller intravenøst ​​immunglobulin inden for 3 måneder før screening;
• Har deltaget i andre kliniske undersøgelser inden for 3 måneder før screening;
• Historie om vital organtransplantation (f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever) eller hæmatopoietisk stamcelle/eller knoglemarvstransplantation;
• Situationer, hvor efterforskerne anser det for upassende at deltage i undersøgelsen.