Células CAR-NK anti-CD19 em lúpus eritematoso sistêmico refratário/recidivante

Critério de inclusão:

• Participar voluntariamente deste estudo clínico, assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, ter boa adesão e cooperar no acompanhamento;
• Faixa etária de 18 a 65 anos, independente do sexo;
• Cumprir os critérios de classificação ACR/EULAR 2019 do LES;
• Presença de anticorpos anti-dsDNA ou anti-Sm e diminuição dos níveis de C3 ou C4;
• SELENA-SLEDAI≥8；
• O sujeito tem ≥ 1 sistema de órgãos com pontuação de mobilidade Classe A BILAG-2004 ou ≥ 2 sistemas de órgãos com pontuação de mobilidade Classe B BILAG-2004 antes da triagem;
• O tratamento de rotina é ineficaz ou a doença recidiva após a remissão. Definição de tratamento de rotina: usar mais de dois medicamentos, incluindo glicocorticóide (mais de 1mg/kg/d), e quaisquer dois ou mais dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: ciclofosfamida, micofenolato mofetil, azatioprina, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina e agentes biológicos, incluindo rituximabe, belizumabe ou telitacicept；
• Hemoglobina ≥ 85g/L; contagem de leucócitos ≥ 3 × 10^9/L; contagem de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L; plaquetas ≥ 50 × 10^9/L;
• As funções de órgãos importantes são basicamente normais: ALT ≤ 2 × LSN; AST ≤ 2 × LSN; TFGe ≥ 60ml/min/1,73m2; bilirrubina total ≤2,0 mg/dL; função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; saturação de oxigênio no sangue não oxigenado >94%; tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN ； razão padronizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN ；
• Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo. Além disso, os participantes não devem doar óvulos durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo；

Critério de exclusão:

• História de alergia grave ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ativos do produto celular;
• Mulheres grávidas (ou lactantes);
• Nefrite lúpica grave (definida como creatinina sérica > 2,5 mg/dL ou 221 μmol/L), tratamento com hemodiálise nas 8 semanas anteriores à triagem;
• Outras crises de lúpus, como lúpus ativo do sistema nervoso central, anemia hemolítica grave, púrpura trombocitopênica grave, agranulocitose grave, dano miocárdico grave, pneumonia lúpica grave ou hemorragia pulmonar, hepatite lúpica grave e vasculite grave nas 8 semanas anteriores à triagem;
• Combinado com outras doenças autoimunes que requerem terapia sistêmica;
• Doenças clinicamente significativas do sistema nervoso central ou alterações patológicas não causadas pelo lúpus antes da triagem, incluindo, mas não se limitando a: acidente vascular cerebral, aneurisma, epilepsia, convulsões/convulsões, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose;
• Resultados anormais de testes para hepatite B ou C indicam a presença de uma infecção ativa ou crônica, incluindo HBsAg positivo ou HBcAb positivo com níveis de DNA de HBV excedendo o limite superior normal, anticorpo de hepatite C positivo e RNA de HCV detectável; sorologia positiva para vírus da imunodeficiência humana ( HIV) ou uma história conhecida de infecção por HIV；
• Níveis de DNA de citomegalovírus e níveis de DNA do vírus EB (Epstein-Barr) no sangue periférico excedendo os limites superiores normais;
• Tuberculose ativa ou latente；
• Presença de infecções bacterianas, fúngicas, virais ou outras incontroláveis, necessitando de antibioticoterapia;
• Doenças de imunodeficiência adquirida e congênita;
• Deficiência de IgA;
• Outras doenças não controladas: doenças agudas ou crônicas que são clinicamente instáveis ​​ou que não foram efetivamente controladas e não estão relacionadas ao LES;
• História de doenças malignas, como tumores malignos, exceto carcinoma cervical in situ tratado adequadamente, câncer de pele basocelular ou espinocelular, câncer superficial de bexiga, câncer de mama;
• Qualquer doença cutânea ativa que possa interferir na avaliação do estudo do LES, incluindo, entre outros, psoríase, dermatomiosite, esclerose sistêmica, manifestações de lúpus cutâneo não LE (por exemplo, doença vascular cutânea, telangiectasia periungueal, esclerose da ponta dos dedos, nódulos reumatóides, eritema multiforme , úlceras nas pernas) ou lúpus induzido por drogas;
• Tratamento prévio com terapia celular ou qualquer produto de terapia genética anterior；
• Contraindicação à ciclofosfamida em combinação com fludarabina;
• Terapia prévia direcionada ao CD19;
• Recebeu tratamento com vacina viva nas 4 semanas anteriores à triagem;
• Indivíduos que foram submetidos a uma grande cirurgia nas 8 semanas anteriores à triagem ou que estão programados para uma cirurgia durante o estudo;
• Receberam terapia direcionada a células B nas 4 semanas anteriores à triagem;
• Receberam imunossupressores 1 semana antes da triagem;
• Receberam plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa nos 3 meses anteriores à triagem;
• Ter participado de outros estudos clínicos nos 3 meses anteriores à triagem;
• História de transplante de órgãos vitais (por exemplo, coração, pulmão, rim, fígado) ou transplante de células-tronco hematopoéticas/ou medula óssea;
• Situações em que os investigadores considerem inadequado participar do estudo.