Cellule CAR-NK anti-CD19 nel lupus eritematoso sistemico refrattario/recidivato

Criterio di inclusione:

• Partecipare volontariamente a questo studio clinico, firmare un modulo di consenso informato, avere una buona compliance e collaborare al follow-up;
• Fascia d'età dai 18 ai 65 anni, senza distinzione di sesso;
• Soddisfare i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2019 del LES;
• Presenza di anticorpi anti-dsDNA o anti-Sm e diminuzione dei livelli di C3 o C4;
• SELENA-SLEDAI≥8；
• Il soggetto ha ≥ 1 sistema di organi con punteggio di mobilità di Classe A BILAG-2004 o ≥ 2 sistemi di organi con punteggio di mobilità di Classe B BILAG-2004 prima dello screening;
• Il trattamento di routine è inefficace o la malattia recidiva dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: utilizzare più di due farmaci, inclusi glucocorticoidi (più di 1 mg/kg/giorno), e due o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: ciclofosfamide, micofenolato mofetile, azatioprina, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici, inclusi rituximab, belizumab o telitacicept；
• Emoglobina ≥ 85 g/l; conta dei globuli bianchi ≥ 3 × 10^9/L ；conta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L; piastrine ≥ 50 × 10^9/L;
• Le funzioni degli organi importanti sono sostanzialmente normali: ALT ≤ 2 × ULN; AST ≤ 2 × ULN; eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2; bilirubina totale ≤2,0 mg/dl; funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; saturazione di ossigeno nel sangue non ossigenato >94%; tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN；rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 × ULN；
• Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio. Inoltre, i soggetti non devono donare ovociti durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;

Criteri di esclusione:

• Storia di grave allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei principi attivi del prodotto cellulare;
• Donne in gravidanza (o in allattamento);
• Nefrite da lupus grave (definita come creatinina sierica > 2,5 mg/dl o 221 μmol/l), trattamento con emodialisi nelle 8 settimane precedenti lo screening;
• Altre crisi di lupus, come lupus attivo del sistema nervoso centrale, grave anemia emolitica, grave porpora trombocitopenica, grave agranulocitosi, grave danno miocardico, grave polmonite lupica o emorragia polmonare, grave epatite lupica e grave vasculite nelle 8 settimane precedenti lo screening；
• Combinato con altre malattie autoimmuni che richiedono terapia sistemica;
• Malattie del sistema nervoso centrale clinicamente significative o alterazioni patologiche non causate dal lupus prima dello screening, inclusi ma non limitati a: accidente cerebrovascolare, aneurisma, epilessia, convulsioni/convulsioni, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi;
• Risultati anomali dei test per l'epatite B o C indicano la presenza di un'infezione attiva o cronica, inclusi HBsAg positivi o HBcAb positivi con livelli di HBV DNA superiori al limite superiore normale, anticorpi dell'epatite C positivi e HCV RNA rilevabile; sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana ( HIV) o una storia nota di infezione da HIV;
• Livelli di DNA del citomegalovirus e livelli di DNA del virus EB (Epstein-Barr) nel sangue periferico che superano i limiti superiori normali;
• Tubercolosi attiva o latente；
• Presenza di infezioni batteriche, fungine, virali o di altro tipo incontrollabili, che richiedono terapia antibiotica;
• Malattie da immunodeficienza acquisita e congenita;
• carenza di IgA;
• Altre malattie non controllate: malattie acute o croniche che sono clinicamente instabili o non sono state efficacemente controllate e non sono correlate al LES;
• Storia di malattie maligne come tumori maligni, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, cancro della pelle a cellule basali o squamose, cancro superficiale della vescica, cancro al seno;
• Qualsiasi malattia cutanea attiva che possa interferire con la valutazione del LES in studio, incluse ma non limitate a psoriasi, dermatomiosite, sclerosi sistemica, manifestazioni di lupus cutaneo non-LE (ad es. malattia vascolare cutanea, teleangectasia periungueale, sclerosi dei polpastrelli, noduli reumatoidi, eritema multiforme , ulcere alle gambe) o lupus indotto da farmaci;
• Precedente trattamento con terapia cellulare o qualsiasi precedente prodotto di terapia genica;
• Controindicazione alla ciclofosfamide in combinazione con fludarabina;
• Precedente terapia mirata al CD19;
• Ha ricevuto un trattamento con vaccino vivo entro 4 settimane prima dello screening;
• Soggetti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico importante nelle 8 settimane precedenti lo screening o che dovrebbero sottoporsi a un intervento chirurgico durante lo studio;
• Hanno ricevuto una terapia mirata alle cellule B entro 4 settimane prima dello screening;
• Hanno ricevuto immunosoppressori entro 1 settimana prima dello screening;
• Hanno ricevuto plasmaferesi o immunoglobulina per via endovenosa nei 3 mesi precedenti lo screening;
• Aver partecipato ad altri studi clinici nei 3 mesi precedenti lo screening;
• Anamnesi di trapianto di organi vitali (ad es. cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali emopoietiche/o midollo osseo;
• Situazioni in cui gli investigatori ritengono inappropriato partecipare allo studio.