Komórki CAR-NK anty-CD19 w opornym na leczenie/nawrotowym toczniu rumieniowatym układowym

Kryteria przyjęcia:

• Weź udział w tym badaniu klinicznym dobrowolnie, podpisz formularz świadomej zgody, przestrzegaj zasad i współpracuj przy dalszych działaniach;
• Przedział wiekowy od 18 do 65 lat, niezależnie od płci;
• Spełnienie kryteriów klasyfikacji SLE 2019 ACR/EULAR;
• Obecność przeciwciał anty-dsDNA lub anty-Sm i obniżony poziom C3 lub C4;
• SELENA-SLEDAI≥8;
• Przed badaniem przesiewowym pacjent ma ≥ 1 układ narządów z oceną mobilności klasy A BILAG-2004 lub ≥ 2 układy narządów z oceną mobilności klasy B BILAG-2004;
• Rutynowe leczenie jest nieskuteczne lub po remisji choroba nawraca. Definicja rutynowego leczenia: stosowanie więcej niż dwóch leków, w tym glukokortykoidów (w dawce powyżej 1 mg/kg/d) oraz dowolnych dwóch lub więcej leków immunomodulujących przez okres dłuższy niż 6 miesięcy: cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, azatiopryna, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna i środki biologiczne, w tym rytuksymab, belizumab lub telitacicept;
• Hemoglobina ≥ 85g/L; liczba białych krwinek ≥ 3 × 10^9/L; liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L; płytki krwi ≥ 50 × 10^9/L;
• Funkcje ważnych narządów są w zasadzie normalne: ALT ≤ 2 × GGN; AST ≤ 2 × GGN; eGFR ≥ 60ml/min/1,73m2; bilirubina całkowita ≤2,0 mg/dl; czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; nasycenie krwi tlenem nieutlenionym > 94%; czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN；międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤ 1,5 × ULN；
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas badania stosować skuteczną antykoncepcję. Ponadto uczestnikom nie wolno oddawać komórek jajowych w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;

Kryteria wyłączenia:

• Historia ciężkiej alergii lub znanej nadwrażliwości na którykolwiek ze składników aktywnych produktu komórkowego;
• Kobiety w ciąży (lub karmiące piersią);
• Ciężkie toczniowe zapalenie nerek (określane jako stężenie kreatyniny w surowicy > 2,5 mg/dl lub 221 μmol/l), leczenie hemodializą w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym;
• Inne przełomy toczniowe, takie jak toczeń aktywnego ośrodkowego układu nerwowego, ciężka niedokrwistość hemolityczna, ciężka plamica małopłytkowa, ciężka agranulocytoza, ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, ciężkie toczniowe zapalenie płuc lub krwotok płucny, ciężkie toczniowe zapalenie wątroby i ciężkie zapalenie naczyń w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym;
• W połączeniu z innymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego;
• Klinicznie istotne choroby ośrodkowego układu nerwowego lub zmiany patologiczne niespowodowane toczniem przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi: udar naczyniowo-mózgowy, tętniak, padaczka, drgawki/drgawki, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub psychoza;
• Nieprawidłowe wyniki testów na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wskazują na obecność czynnej lub przewlekłej infekcji, w tym dodatni wynik HBsAg lub dodatni HBcAb z poziomem DNA HBV przekraczającym górną granicę normy, dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i wykrywalny RNA HCV, dodatni wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności ( HIV) lub znana historia zakażenia wirusem HIV;
• Poziomy DNA wirusa cytomegalii i DNA wirusa EB (Epsteina-Barra) we krwi obwodowej przekraczające górne górne granice normy;
• Aktywna lub utajona gruźlica;
• Obecność niekontrolowanych infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub innych wymagających antybiotykoterapii;
• Choroby nabyte i wrodzone niedobory odporności;
• Niedobór IgA;
• Inne niekontrolowane choroby: choroby ostre lub przewlekłe, które są niestabilne klinicznie lub nie zostały skutecznie kontrolowane i nie są związane z SLE;
• Choroby złośliwe w wywiadzie, takie jak nowotwory złośliwe, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka piersi;
• Jakakolwiek aktywna choroba skóry, która może zakłócać ocenę SLE w badaniu, w tym między innymi łuszczyca, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzina układowa, objawy tocznia skórnego innego niż LE (np. skórna choroba naczyń, teleangiektazje okołopaznokciowe, stwardnienie opuszków palców, guzki reumatoidalne, rumień wielopostaciowy) , owrzodzenia nóg) lub toczeń polekowy;
• Wcześniejsze leczenie terapią komórkową lub dowolnym wcześniejszym produktem terapii genowej;
• Przeciwwskazanie do stosowania cyklofosfamidu w połączeniu z fludarabiną;
• wcześniejsza terapia ukierunkowana na CD19;
• Otrzymał leczenie szczepionką zawierającą żywe organizmy w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub którzy mają mieć zaplanowaną operację w trakcie badania;
• otrzymali terapię celowaną na limfocyty B w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
• Otrzymali leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia przed badaniem przesiewowym;
• w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym otrzymali plazmaferezę lub dożylną immunoglobulinę;
• Brałeś udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• Historia przeszczepiania ważnych narządów (np. serca, płuc, nerek, wątroby) lub przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych/lub szpiku kostnego;
• Sytuacje, w których badacze uznają udział w badaniu za niewłaściwy.