Estudio clínico de fase Ⅱ de surufatinib combinado con gemcitabina y cisplatino más régimen de Durvalumab / Pembrolizumab en el tratamiento del cáncer de vías biliares avanzado

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer de vías biliares que están claramente diagnosticados por patología, no pueden someterse a una cirugía radical o tienen metástasis locales/distantes (lo que permite el tratamiento quirúrgico después de una transformación exitosa).
2. Tener al menos 1 lesión que pueda medirse según RECIST v1.1 (más de 1 cm en TC o RM).
3. No haber recibido terapia antitumoral sistemática antes.
4. Supervivencia esperada superior a 3 meses;
5. Edad 18-75 años, hombres y mujeres;
6. Peso corporal > 40 kg;
7. ECOG 0-1
8. Glóbulos blancos de sangre periférica total > 2×109/L;

9. Reserva de médula ósea y función hepática y renal (como lo demuestran las siguientes pruebas de laboratorio antes del tratamiento inicial):

   Valor absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3; Hemoglobina > 8 g/dL; Recuento de plaquetas > 80.000/mm3; Transaminasa glutámico pirúvica/transaminasa glutámico oxalacética < 3 × LSN; Creatinina sérica < 3×LSN. Nivel de bilirrubina total <3 × LSN.

10. Ninguna enfermedad genética obvia;
11. Función hepática child-pugh A;
12. Las mujeres en edad fértil (15 a 49 años) deben someterse a una prueba de embarazo con resultado negativo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento y tener un método anticonceptivo eficaz dentro de los 120 días posteriores al último ciclo de tratamiento.
13. El tratamiento previo del tumor ha finalizado durante al menos 4 semanas, y las reacciones adversas del tratamiento anterior básicamente se han recuperado (según el CTCAE5.0 estándar ≤ Grado 1, excepto caída del cabello).
14. Se inscribió voluntariamente en el grupo y firmó el consentimiento informado, siguió el plan de tratamiento experimental y el plan de visitas, y pudo cooperar para observar eventos adversos y eficacia.

Criterios de exclusión:

1. Unirse a otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que sea durante el período de seguimiento de un estudio clínico observacional (no intervencionista) o de cuidados de apoyo o un estudio intervencionista.
2. Ictericia obstructiva (bilirrubina > 1,5 LSN) con drenaje biliar inadecuado.
3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1×109/L o plaquetas <80×109/L o hemoglobina <8 g/dL (según el valor normal del centro de ensayos clínicos)
4. La bilirrubina total sérica fue 5 veces mayor que el límite superior del rango de referencia normal;
5. ALT, AST o ALP por encima de 5 veces el límite superior del rango de referencia normal;
6. Meningitis cancerosa y/o metastásica activa conocida del sistema nervioso central; Los pacientes con BMS previamente tratados pueden participar siempre que estén estables (no hay evidencia de progresión en las imágenes al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo, y cualquier síntoma neurológico haya regresado a los niveles iniciales), no haya evidencia de enfermedad nueva o ampliada. BMS, y no hay evidencia de BMS nuevo o ampliado. Y ningún uso de hormonas superior a 10 mg de prednisona por día o su equivalente durante al menos 14 días antes del tratamiento de prueba.
7. La toxicidad del tratamiento anticancerígeno anterior no ha vuelto al nivel de grado 0 o 1 (excepto la caída del cabello);
8. Derrame pleural masivo incontrolado o ascitis masiva
9. Fallo orgánico; Corazón: Grado III y grado IV; Hígado: alcanzó el grado B y C de función hepática de Child-Pugh; Riñón: etapa de insuficiencia renal y uremia; Pulmones: Síntomas de insuficiencia respiratoria grave; Cerebro: Una persona con un trastorno de la conciencia.
10. Historia de enfermedad cardíaca:

1) Pacientes con arritmias preexistentes con PR, QTc y/o QRS prolongados; 2) Infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses; 3) Pacientes con síndrome de QT largo; 4) Pacientes que han sido tratados con fármacos antiarrítmicos (p. ej. quinidina IA, amiodarona III, sotalol); 11. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que esperan someterse a una cirugía mayor (que no sea cirugía con fines de diagnóstico) durante el período del estudio; 12.Anticuerpos VIH positivos, o tener otras enfermedades de inmunodeficiencia congénita adquirida, o tener antecedentes de trasplante de órganos; 13. La comorbilidad no controlada, que incluye, entre otras, infecciones persistentes o activas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad gastrointestinal crónica grave con diarrea o enfermedades mentales/condiciones sociales, limitará el cumplimiento de requisitos de estudio. Aumenta sustancialmente el riesgo de desarrollar EA o perjudica la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

14. Pacientes con antecedentes de enfermedad de Parkinson o epilepsia, o que tuvieran antecedentes de ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular o lesión cerebral traumática con alteración de la conciencia en los 12 meses anteriores al estudio; 15. Infección grado CTCAE2 que no responde al tratamiento o infección clínicamente grave activa grado CTCAE > 2.

16. Pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que requieran tratamiento.

17. Alergia o hipersensibilidad previa conocida o sospechada a cualquier fármaco en investigación o a cualquier excipiente de fármaco en investigación (duvaliumab, Sofantinib, Pabolizumab).

18. Enfermedades crónicas que requieran agentes inmunológicos o terapia hormonal; 19. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la medicación) o en período de lactancia; 20. Participó en un ensayo clínico basado en anticuerpos no anti-PD1/L1 en los últimos 30 días.

21. Los pacientes con heredabilidad rara no deben participar en este estudio clínico.

Criterios de salida

Si ocurre alguno de los siguientes eventos, el paciente deberá retirarse del estudio:

1. Retiro voluntario del paciente
2. Inelegibilidad descubierta después de la inscripción
3. Mal cumplimiento, incumplimiento del protocolo.
4. Aparición de eventos adversos (EA) o eventos adversos graves (AAG) donde el investigador determina que el paciente y su familia prefieren no continuar el tratamiento.
5. Embarazo
6. Incapacidad para completar el tratamiento según el protocolo después del ajuste por eventos adversos de grado 3/4
7. Reacciones adversas imprevistas e intolerables.
8. Razones médicas o éticas que afectan la continuación del estudio.