Studio clinico di fase Ⅱ su surufatinib in combinazione con gemcitabina e cisplatino più il regime Durvalumab/Pembrolizumab nel trattamento del cancro avanzato delle vie biliari

Criteri di inclusione:

1. Pazienti con cancro delle vie biliari che sono chiaramente diagnosticati dalla patologia, non possono sottoporsi a un intervento chirurgico radicale o presentano metastasi locali/a distanza (consentendo il trattamento chirurgico dopo la trasformazione riuscita).
2. Avere almeno 1 lesione che può essere misurata secondo RECIST v1.1 (più di 1 cm su TC o MRI).
3. Non aver ricevuto prima una terapia antitumorale sistematica.
4. Sopravvivenza attesa superiore a 3 mesi;
5. Età 18-75 anni, maschi e femmine;
6. Peso corporeo > 40 kg;
7. ECOG 0-1
8. Globuli bianchi totali del sangue periferico > 2×109/L;

9. Riserva di midollo osseo e funzionalità epatica e renale (come dimostrato dai seguenti test di laboratorio prima del trattamento iniziale):

   Valore assoluto dei neutrofili ≥ 1.000/mm3; Emoglobina > 8 g/dl; Conta piastrinica > 80.000/mm3; Transaminasi glutammico piruvica/transaminasi glutammico ossalacetica < 3×ULN; Creatinina sierica < 3×ULN. Livello di bilirubina totale < 3×ULN.

10. Nessuna malattia genetica evidente;
11. Funzionalità epatica bambino-pugh A ;
12. Le donne in età fertile (da 15 a 49 anni) devono sottoporsi a un test di gravidanza con risultato negativo entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento e avere un metodo contraccettivo efficace entro 120 giorni dall'ultimo ciclo di trattamento.
13. Il precedente trattamento per il tumore è terminato da almeno 4 settimane e le reazioni avverse del precedente trattamento sono sostanzialmente guarite (secondo CTCAE5.0 standard ≤ Grado 1, esclusa la caduta dei capelli).
14. Arruolati volontariamente nel gruppo e firmato il consenso informato, hanno seguito il piano di trattamento sperimentale e il piano di visita e hanno potuto collaborare per osservare gli eventi avversi e l'efficacia.

Criteri di esclusione:

1. Partecipare contemporaneamente a un altro studio clinico, a meno che non avvenga durante il periodo di follow-up di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o di terapia di supporto o di uno studio interventistico.
2. Ittero ostruttivo (bilirubina > 1,5 ULN) con drenaggio biliare inadeguato.
3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1×109/L o piastrine <80×109/L o emoglobina <8 g/dL (basata sul valore normale del centro di sperimentazione clinica)
4. La bilirubina totale sierica era 5 volte superiore al limite superiore del normale intervallo di riferimento;
5. ALT, AST o ALP superiori a 5 volte il limite superiore del normale intervallo di riferimento;
6. Meningite attiva nota metastatica e/o cancerosa del sistema nervoso centrale; I pazienti con BMS precedentemente trattati possono partecipare a condizione che siano stabili (non vi è evidenza di progressione dell'imaging almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e eventuali sintomi neurologici siano tornati ai livelli basali), non vi sia evidenza di nuovi o ampliati BMS e non ci sono prove di BMS nuovi o ampliati. E nessun uso di ormoni superiori a 10 mg di prednisone al giorno o equivalente per almeno 14 giorni prima del trattamento di prova.
7. La tossicità del precedente trattamento antitumorale non è tornata al livello di grado 0 o 1 (eccetto la caduta dei capelli);
8. Versamento pleurico massivo incontrollato o ascite massiva
9. Insufficienza d'organo; Cuore: Grado III e grado IV; Fegato: funzionalità epatica Child-Pugh di grado B e C raggiunta; Rene: insufficienza renale e stadio dell'uremia; Polmoni: sintomi di grave insufficienza respiratoria; Cervello: persona con un disturbo della coscienza.
10. Storia di malattie cardiache:

1) Pazienti con aritmie preesistenti con PR, QTc e/o QRS prolungati; 2) Infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi; 3) Pazienti con sindrome del QT lungo; 4) Pazienti che sono stati trattati con farmaci antiaritmici (ad es. chinidina IA, amiodarone III, sotalolo); 11. Pazienti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o che prevedono di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore (diverso dall'intervento chirurgico per scopi diagnostici) durante il periodo dello studio; 12. Positivo agli anticorpi dell'HIV o affetto da altre malattie da immunodeficienza congenita acquisita o con una storia di trapianto di organi; 13. La comorbilità non controllata, incluse ma non limitate a infezioni persistenti o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina instabile, aritmia, malattia polmonare interstiziale, grave malattia gastrointestinale cronica con diarrea o malattie mentali/condizioni sociali, limiteranno l'osservanza delle norme requisiti di studio. Aumenta sostanzialmente il rischio di sviluppare eventi avversi o compromette la capacità del paziente di fornire un consenso informato scritto.

14. Pazienti con una storia di malattia di Parkinson o epilessia o che hanno avuto una storia di attacchi ischemici transitori, ictus o lesioni cerebrali traumatiche con disturbi della coscienza nei 12 mesi precedenti lo studio; 15. Infezione di grado CTCAE2 che non risponde al trattamento o infezione attiva clinicamente grave di grado CTCAE > 2.

16. Pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) che necessitano di trattamento.

17. Pregressa allergia o ipersensibilita' nota o sospetta a qualsiasi farmaco sperimentale o a qualsiasi eccipiente di un farmaco sperimentale (duvaliumab, Sofantinib, Pabolizumab).

18. Malattie croniche che richiedono agenti immunologici o terapia ormonale; 19. Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo prima del trattamento) o che allattano; 20. Partecipazione a uno studio clinico basato su anticorpi non anti-PD1/L1 negli ultimi 30 giorni.

21. I pazienti affetti da ereditarietà rara non devono partecipare a questo studio clinico.

Criteri di uscita

Se si verifica uno dei seguenti eventi, il paziente deve ritirarsi dallo studio:

1. Ritiro volontario del paziente
2. Inidoneità scoperta dopo l'iscrizione
3. Scarsa compliance, mancata aderenza al protocollo
4. Occorrenza di eventi avversi (AE) o eventi avversi gravi (SAE) laddove lo sperimentatore determini o il paziente e la famiglia preferiscano non continuare il trattamento
5. Gravidanza
6. Impossibilità di completare il trattamento secondo il protocollo dopo aggiustamento per eventi avversi di grado 3/4
7. Reazioni avverse impreviste e intollerabili
8. Ragioni mediche o etiche che incidono sulla continuazione dello studio