Estudo clínico de fase Ⅱ de surufatinibe combinado com gencitabina e cisplatina mais regime de durvalumabe/pembrolizumabe no tratamento de câncer avançado do trato biliar

Critérios de inclusão:

1. Pacientes com câncer de vias biliares claramente diagnosticados pela patologia, não podem ser submetidos a cirurgia radical ou apresentam metástase local/distante (permitindo tratamento cirúrgico após transformação bem-sucedida).
2. Ter pelo menos 1 lesão que possa ser medida de acordo com RECIST v1.1 (mais de 1 cm na tomografia computadorizada ou ressonância magnética).
3. Não recebeu terapia antitumoral sistemática antes.
4. Sobrevida esperada superior a 3 meses;
5. Idade entre 18 e 75 anos, masculino e feminino;
6. Peso corporal > 40kg;
7. ECOG 0-1
8. Glóbulos brancos totais do sangue periférico > 2×109/L;

9. Reserva de medula óssea e função hepática e renal (conforme demonstrado pelos seguintes testes laboratoriais antes do tratamento inicial):

   Valor absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3; Hemoglobina > 8g/dL; Contagem de plaquetas > 80.000/mm3; Transaminase glutâmico pirúvica/transaminase glutâmico oxalacética < 3×ULN; Creatinina sérica <3×ULN. Nível de bilirrubina total <3×ULN.

10. Nenhuma doença genética óbvia;
11. Função hepática child-pugh A;
12. Mulheres em idade fértil (15 a 49 anos) devem realizar um teste de gravidez com resultado negativo nos 7 dias antes de iniciar o tratamento e ter contracepção eficaz nos 120 dias após o último ciclo de tratamento.
13. O tratamento anterior para o tumor terminou há pelo menos 4 semanas e as reações adversas do tratamento anterior basicamente se recuperaram (de acordo com o CTCAE5.0 padrão ≤ Grau 1, exceto queda de cabelo).
14. Inscreveu-se voluntariamente no grupo e assinou o consentimento informado, seguiu o plano de tratamento experimental e plano de visita, e pôde cooperar para observar eventos adversos e eficácia.

Critérios de exclusão:

1. Participe de outro estudo clínico ao mesmo tempo, a menos que seja durante o período de acompanhamento de um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou de cuidados de suporte ou estudo intervencionista.
2. Icterícia obstrutiva (bilirrubina > 1,5 LSN) com drenagem biliar inadequada.
3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1×109/L ou plaquetas <80×109/L ou hemoglobina < 8g/dL (com base no valor normal do centro de ensaio clínico)
4. A bilirrubina sérica total foi 5 vezes superior ao limite superior do intervalo de referência normal;
5. ALT, AST ou ALP acima de 5 vezes o limite superior da faixa de referência normal;
6. Meningite metastática e/ou cancerosa ativa conhecida do sistema nervoso central; Pacientes com SBA previamente tratada podem participar, desde que estejam estáveis ​​(não haja evidência de progressão de imagem pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado aos níveis basais), não haja evidência de doença nova ou expandida BMS, e não há evidência de BMS novo ou expandido. E nenhum uso de hormônios superiores a 10 mg de prednisona por dia ou equivalente por pelo menos 14 dias antes do tratamento experimental.
7. A toxicidade do tratamento anticancerígeno anterior não retornou ao nível de grau 0 ou 1 (exceto perda de cabelo);
8. Derrame pleural em massa não controlado ou ascite maciça
9. Falência de órgãos; Coração: Grau III e grau IV; Fígado: atingiu grau B e C de função hepática Child-Pugh; Rim: insuficiência renal e estágio de uremia; Pulmões: Sintomas de insuficiência respiratória grave; Cérebro: Uma pessoa com distúrbio de consciência.
10. História de doença cardíaca:

1) Pacientes com arritmias pré-existentes com PR, QTc e/ou QRS prolongados; 2) Infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva em 6 meses; 3) Pacientes com síndrome do QT longo; 4) Pacientes que foram tratados com medicamentos antiarrítmicos (por ex. quinidina IA, amiodarona III, sotalol); 11. Pacientes que foram submetidos a uma cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, ou que esperam ser submetidos a uma cirurgia de grande porte (exceto cirurgia para fins de diagnóstico) durante o período do estudo; 12. Anticorpo HIV positivo, ou ter outras doenças de imunodeficiência congênita adquirida, ou ter histórico de transplante de órgãos; 13. A comorbidade não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecções persistentes ou ativas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina instável, arritmia, doença pulmonar intersticial, doença gastrointestinal crônica grave com diarreia ou doença mental/condições sociais, limitará a adesão às requisitos de estudo. Aumenta substancialmente o risco de desenvolver EAs ou prejudica a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.

14. Pacientes com histórico de doença de Parkinson ou epilepsia, ou que tiveram histórico de ataques isquêmicos transitórios, acidente vascular cerebral ou lesão cerebral traumática com distúrbio de consciência nos 12 meses anteriores ao estudo; 15. Infecção grau CTCAE2 que não responde ao tratamento ou infecção clinicamente grave ativa grau CTCAE > 2.

16.Pacientes com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) que necessitam de tratamento.

17. Alergia ou hipersensibilidade prévia conhecida ou suspeita a qualquer medicamento experimental ou a qualquer excipiente do medicamento experimental (duvaliumabe, Sofantinibe, Pabolizumabe).

18. Doenças crônicas que requerem agentes imunológicos ou terapia hormonal; 19. Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo antes da medicação) ou amamentando; 20. Participou de um ensaio clínico baseado em anticorpos não anti-PD1/L1 nos últimos 30 dias.

21. Pacientes com herdabilidade rara não devem participar deste estudo clínico.

Critérios de saída

Se ocorrer algum dos seguintes eventos, o paciente deve retirar-se do estudo:

1. Retirada voluntária do paciente
2. Inelegibilidade descoberta após inscrição
3. Má conformidade, falha em aderir ao protocolo
4. Ocorrência de eventos adversos (EA) ou eventos adversos graves (EAS) onde o investigador determina ou o paciente e familiares preferem não continuar o tratamento
5. Gravidez
6. Incapacidade de completar o tratamento de acordo com o protocolo após ajuste para eventos adversos de grau 3/4
7. Reações adversas imprevistas e intoleráveis
8. Razões médicas ou éticas que impactam a continuação do estudo