KN057 Estudio de dosis múltiples en pacientes con hemofilia a o hemofilia B con o sin inhibidores

Criterios de inclusión:

1. Hombre, entre 18 y 70 años (incluidos umbrales), peso corporal ≥40 kg e IMC <30 kg/m^2.
2. Hemofilia A grave o hemofilia B de moderada a grave (actividad del factor de coagulación FVIII <1 % o actividad de FIX ≤2 %).
3. Tener ≥ 6 episodios hemorrágicos tratados dentro de las 24 semanas anteriores a la selección (espontáneos y/o traumáticos, excluyendo episodios hemorrágicos relacionados con cirugía u operación traumática).
4. Los pacientes sin inhibidores deben cumplir los siguientes criterios: la prueba del inhibidor de FVIII o FIX es negativa durante el período de selección. Utilice terapia de reemplazo del factor de coagulación durante al menos 100 días de exposición antes de la evaluación.
5. Los pacientes con inhibidores deben cumplir los siguientes criterios: la prueba del inhibidor de FVIII o FIX es positiva durante el período de selección. Nivel de inhibidores con título alto positivo (≥5 BU/ml) o título bajo actual positivo (<5 BU/ml) refractario al reemplazo de FVIII o FIX y con recuperación de FVIII o FIX <60% de lo esperado dentro de los 12 meses anteriores a la selección.

Criterios de exclusión:

1. Aquellos con enfermedades crónicas graves o mal controladas o enfermedades sistémicas evidentes: como sistema cardiovascular, sistema respiratorio, sistema endocrino y metabólico, sistema urinario, sistema digestivo, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurológicas o psiquiátricas, infección bacteriana o viral, etc.; ha recibido previamente una terapia hipolipemiante para la hipertrigliceridemia o está recibiendo actualmente una terapia hipolipemiante para la hipertrigliceridemia.
2. Tiene antecedentes de otros trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos distintos de la hemofilia A y la hemofilia B.
3. Tiene síntomas y signos relacionados con una enfermedad tromboembólica o está recibiendo tratamiento trombolítico/antitrombótico; tiene antecedentes de enfermedad aterosclerótica coronaria, trombosis arterial o venosa o enfermedad isquémica de órganos importantes.
4. Tiene factores de alto riesgo de trombosis, incluida la actividad reducida de la antitrombina III, la proteína S o la proteína C.
5. Cuando se produjo una hemorragia en el pasado, el rFVIIa fue ineficaz y se debe utilizar un tratamiento con concentrado de complejo de protrombina (activado) (PCC/aPCC).
6. Está recibiendo o planea someterse a una terapia de inducción de tolerancia inmune.
7. Se requiere el uso regular de terapia inmunomoduladora, como la infusión regular de inmunoglobulina o el uso regular de hormonas.
8. Aquellos con alergias; aquellos que son alérgicos a los medicamentos de prueba/medicamentos similares o excipientes; aquellos con antecedentes de alergias múltiples (dos categorías o más); aquellos con antecedentes de reacciones específicas, como ser alérgico a la heparina o haber experimentado trombocitopenia inducida por heparina.
9. Anomalías hematológicas: recuento de plaquetas ≤ 100 × 10^9/L; hemoglobina < 100 g/l; nivel de fibrinógeno <límite inferior normal (LIN); tiempo de protrombina > 1,5 veces el límite superior normal (LSN).
10. Función hepática y renal anormal: alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa >3 veces el LSN; lactato deshidrogenasa >1,5 veces el LSN; bilirrubina total >1,5 veces el LSN; creatinina sérica, triglicéridos > LSN; albúmina <0,8 veces el LIN.
11. Virus de la hepatitis B/C crónicamente activo (la detección cuantitativa de VHB/VHC, ADN-VHB o ARN-VHC indica actividad viral); Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos; anticuerpos contra la sífilis positivos; Ha recibido tratamiento antiviral (solo para VHB, VHC y VIH) en los últimos 3 meses, o tiene planes de someterse a tratamiento antiviral dentro de las 28 semanas posteriores a la primera dosis.
12. Se ha sometido a una cirugía mayor en los últimos 3 meses (determinado por el investigador) o tiene planificada una cirugía electiva dentro de las 28 semanas posteriores a la primera dosis.
13. Debido a las necesidades de tratamiento, los medicamentos antifibrinolíticos o que afectan la función plaquetaria deben usarse dentro de los 5 días anteriores a la administración o dentro de las 28 semanas posteriores a la primera administración, incluidos medicamentos como la aspirina, la COX-1 y los antiestroideos no selectivos. -fármacos inflamatorios (AINE, excepto paracetamol), hierbas medicinales tradicionales o suplementos para la salud a discreción del investigador.
14. Participó en ensayos clínicos relacionados con factores de coagulación y recibió tratamiento con medicamentos en investigación en el último mes; participó en cualquier otro ensayo clínico de medicamentos y recibió tratamiento con medicamentos en investigación en los últimos 3 meses.
15. Haber sido vacunado en el último mes, o tener un plan de vacunación dentro de las 28 semanas posteriores a la primera dosis, incluyendo vacuna inactivada, vacuna viva atenuada, vacuna de proteína recombinante, vacuna de adenovirus recombinante, vacuna de ARN, vacuna de ADN, etc.
16. Los sujetos con parejas fértiles no pueden utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el período del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis; Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen: vasectomía, uso científico del condón masculino, etc.
17. Haber recibido tratamiento con Emicizumab en los 6 meses anteriores a la selección;
18. Haber tenido algún tratamiento previo de terapia genética para la hemofilia.
19. Aquellos participantes que beben mucho o son alcohólicos dentro de las 24 semanas anteriores a la evaluación o que no pueden evitar el consumo excesivo de alcohol durante el ensayo. Beber en exceso significa más de 7 unidades de alcohol por semana, 1 unidad = 360 ml de cerveza, o 45 ml de licor con 40% alc/vol, o 150 ml de vino.
20. Otros factores que el investigador considere inapropiados para participar en este ensayo.