KN057 Studio a dosi multiple in pazienti affetti da emofilia a o emofilia B con o senza inibitori

Criteri di inclusione:

1. Maschio, età 18-70 anni (soglie incluse), peso corporeo ≥ 40 kg e BMI < 30 kg/m^2.
2. Emofilia A grave o emofilia B da moderata a grave (attività del fattore di coagulazione FVIII <1% o attività FIX ≤2%).
3. Avere ≥ 6 episodi emorragici trattati nelle 24 settimane precedenti lo screening (spontanei e/o traumatici, esclusi episodi emorragici correlati a interventi chirurgici o operazioni traumatiche).
4. I pazienti senza inibitori devono soddisfare i seguenti criteri: il test degli inibitori del FVIII o del FIX è negativo durante il periodo di screening. Utilizzare la terapia sostitutiva con i fattori della coagulazione per non meno di 100 giorni di esposizione prima dello screening.
5. I pazienti con inibitori devono soddisfare i seguenti criteri: il test dell'inibitore del FVIII o del FIX è positivo durante il periodo di screening. Livello di inibitori con positività ad alto titolo (≥5 BU/ml) o positività attuale a basso titolo (<5 BU/ml) refrattari alla sostituzione di FVIII o FIX e con recupero di FVIII o FIX < 60% del previsto nei 12 mesi precedenti lo screening.

Criteri di esclusione:

1. Persone con malattie croniche gravi o scarsamente controllate o malattie sistemiche evidenti: quali apparato cardiovascolare, apparato respiratorio, sistema endocrino e metabolico, apparato urinario, apparato digerente, malattie autoimmuni, malattie neurologiche o malattie psichiatriche, infezioni batteriche o virali, ecc.; hanno precedentemente ricevuto una terapia ipolipemizzante per l'ipertrigliceridemia o stanno attualmente ricevendo una terapia ipolipemizzante per l'ipertrigliceridemia.
2. Avere una storia di altri disturbi emorragici ereditari o acquisiti diversi dall'emofilia A e dall'emofilia B.
3. Presenta sintomi e segni correlati alla malattia tromboembolica o sta ricevendo un trattamento trombolitico/antitrombotico; avere una storia di malattia aterosclerotica coronarica, trombosi arteriosa o venosa o malattia ischemica di organi importanti.
4. Presentano fattori di rischio elevati per la trombosi, inclusa la ridotta attività dell'antitrombina III, della proteina S o della proteina C.
5. Quando in passato si è verificato un sanguinamento, rFVIIa si è rivelato inefficace ed è necessario utilizzare un trattamento con concentrato di complesso protrombinico (attivato) (PCC/aPCC).
6. Stanno seguendo o stanno pianificando di sottoporsi a una terapia di induzione della tolleranza immunitaria.
7. È necessario l’uso regolare della terapia immunomodulante, come l’infusione regolare di immunoglobuline o l’uso regolare di ormoni.
8. Quelli con allergie; soggetti allergici a farmaci sperimentati/farmaci simili o eccipienti; quelli con una storia di allergie multiple (due categorie o più); quelli con una storia di reazioni specifiche, come essere allergici all'eparina o aver sperimentato trombocitopenia indotta dall'eparina.
9. Anomalie ematologiche: conta piastrinica ≤ 100 × 10^9 /L; emoglobina < 100 g/l; livello di fibrinogeno <limite inferiore della norma (LLN); tempo di protrombina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
10. Funzionalità epatica e renale anormale: alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi >3 volte ULN; lattato deidrogenasi >1,5 volte ULN; bilirubina totale >1,5 volte ULN; creatinina sierica, trigliceridi > ULN; albumina <0,8 volte LLN.
11. Virus dell'epatite B/C cronica attiva (il rilevamento quantitativo di HBV/HCV, HBV-DNA o HCV-RNA indica l'attività virale); Positivo agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); positività agli anticorpi della sifilide; Hanno ricevuto un trattamento antivirale (solo per HBV, HCV e HIV) negli ultimi 3 mesi o hanno intenzione di sottoporsi a un trattamento antivirale entro 28 settimane dalla prima dose.
12. Hanno subito un intervento chirurgico importante negli ultimi 3 mesi (determinato dallo sperimentatore) o hanno pianificato un intervento chirurgico elettivo entro 28 settimane dalla prima dose.
13. A causa delle necessità terapeutiche, i farmaci antifibrinolitici o che influiscono sulla funzione piastrinica devono essere utilizzati entro 5 giorni prima della somministrazione o entro 28 settimane dopo la prima somministrazione, compresi medicinali come l'aspirina, la COX-1 e gli antiepilettici non steroidei non selettivi. -farmaci infiammatori (FANS, ad eccezione del paracetamolo), fitoterapia tradizionale o integratori sanitari a discrezione dello sperimentatore.
14. Partecipato a studi clinici relativi ai fattori della coagulazione e ricevuto un trattamento farmacologico sperimentale nell'ultimo mese; partecipato a qualsiasi altro studio clinico farmacologico e ricevuto un trattamento farmacologico sperimentale negli ultimi 3 mesi.
15. Sono stati vaccinati nell'ultimo mese o hanno un piano di vaccinazione entro 28 settimane dalla prima dose, incluso vaccino inattivato, vaccino vivo attenuato, vaccino proteico ricombinante, vaccino adenovirus ricombinante, vaccino a RNA, vaccino a DNA, ecc.
16. I soggetti con compagni fertili non sono in grado di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di studio ed entro 3 mesi dall'ultima dose; metodi contraccettivi efficaci includono: vasectomia, uso scientifico del preservativo maschile, ecc.
17. Aver ricevuto un trattamento con Emicizumab nei 6 mesi precedenti lo screening;
18. Hanno avuto precedenti trattamenti di terapia genetica per l'emofilia.
19. Quei partecipanti che bevono molto o sono alcolisti nelle 24 settimane precedenti lo screening o che non possono evitare di bere molto durante lo studio. Bere pesante significa più di 7 unità di alcol a settimana, 1 unità = 360 ml di birra, o 45 ml di liquore con 40% alc/vol, o 150 ml di vino.
20. Altri fattori che lo sperimentatore considera inappropriati per la partecipazione a questo studio.