Estudo de dose múltipla KN057 em pacientes com hemofilia a ou hemofilia B com ou sem inibidores

Critérios de inclusão:

1. Homem, 18-70 anos (incluindo limiares), peso corporal ≥40 kg e IMC <30 kg/m^2.
2. Hemofilia A grave ou Hemofilia B moderada a grave (atividade do fator de coagulação FVIII <1% ou atividade FIX ≤2%).
3. Ter ≥ 6 episódios de sangramento tratados nas 24 semanas anteriores à triagem (espontâneo e/ou traumático, excluindo episódios de sangramento relacionados a cirurgia ou operação traumática).
4. Pacientes sem inibidores devem atender aos seguintes critérios: O teste do inibidor de FVIII ou FIX é negativo durante o período de triagem. Use terapia de reposição de fator de coagulação por pelo menos 100 dias de exposição antes da triagem.
5. Pacientes com inibidores devem atender aos seguintes critérios: O teste do inibidor de FVIII ou FIX é positivo durante o período de triagem. Nível de inibidores com alto título positivo (≥5 BU/ml) ou atual baixo título positivo (<5 BU/ml) refratário à reposição de FVIII ou FIX e com recuperação de FVIII ou FIX <60% do esperado nos 12 meses anteriores à triagem.

Critérios de exclusão:

1. Aqueles com doenças crónicas graves ou mal controladas ou doenças sistémicas evidentes: como sistema cardiovascular, sistema respiratório, sistema endócrino e metabólico, sistema urinário, sistema digestivo, doenças autoimunes, doenças neurológicas ou psiquiátricas, infeção bacteriana ou viral, etc.; receberam anteriormente terapia hipolipemiante para hipertrigliceridemia ou estão atualmente recebendo terapia hipolipemiante para hipertrigliceridemia.
2. Ter histórico de outros distúrbios hemorrágicos hereditários ou adquiridos além da Hemofilia A e Hemofilia B.
3. Apresentam sintomas e sinais relacionados à doença tromboembólica ou estão em tratamento trombolítico/antitrombótico; tem história de doença aterosclerótica coronariana, trombose arterial ou venosa ou doença isquêmica de órgãos importantes.
4. Apresentam fatores de alto risco para trombose, incluindo atividade reduzida de antitrombina III, proteína S ou proteína C.
5. Quando ocorreu sangramento no passado, o rFVIIa foi ineficaz e o tratamento com concentrado de complexo de protrombina (ativado) (PCC/aPCC) deve ser utilizado.
6. Estão sendo submetidos ou planejam se submeter à terapia de indução de tolerância imunológica.
7. É necessário o uso regular de terapia imunomoduladora, como infusão regular de imunoglobulina ou uso regular de hormônios.
8. Pessoas com alergias; aqueles que são alérgicos a medicamentos testados/medicamentos similares ou excipientes; aqueles com histórico de alergias múltiplas (duas categorias ou mais); aqueles com histórico de reações específicas, como alergia à heparina ou experiência de trombocitopenia induzida por heparina.
9. Anormalidades hematológicas: contagem de plaquetas ≤ 100 × 10^9 /L; hemoglobina < 100g/L; nível de fibrinogênio < limite inferior do normal (LIN); tempo de protrombina > 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
10. Função hepática e renal anormal: alanina aminotransferase e/ou aspartato aminotransferase >3 vezes o LSN; lactato desidrogenase >1,5 vezes o LSN; bilirrubina total >1,5 vezes o LSN; creatinina sérica, triglicerídeos > LSN; albumina <0,8 vezes LIN.
11. Vírus da hepatite B/C crônica ativa (a detecção quantitativa de HBV/HCV, HBV-DNA ou HCV-RNA indica atividade viral); Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo; anticorpo para sífilis positivo; Receberam tratamento antiviral (apenas para HBV, HCV e HIV) nos últimos 3 meses ou planejam se submeter a tratamento antiviral dentro de 28 semanas após a primeira dose.
12. Foi submetido a uma grande cirurgia nos últimos 3 meses (determinado pelo investigador) ou teve uma cirurgia eletiva planejada dentro de 28 semanas após a primeira dose.
13. Devido às necessidades de tratamento, os medicamentos antifibrinolíticos ou que afetam a função plaquetária precisam ser usados ​​dentro de 5 dias antes da administração ou dentro de 28 semanas após a primeira administração, incluindo medicamentos, como aspirina, COX-1 e anti-esteróides não seletivos. -medicamentos inflamatórios (AINEs, exceto paracetamol), fitoterápicos tradicionais ou suplementos de saúde a critério do investigador.
14. Participou de ensaios clínicos relacionados a fatores de coagulação e recebeu tratamento medicamentoso experimental no último mês; participou de quaisquer outros ensaios clínicos de medicamentos e recebeu tratamento medicamentoso experimental nos últimos 3 meses.
15. Foram vacinados no último mês ou têm um plano de vacinação dentro de 28 semanas após a primeira dose, incluindo vacina inativada, vacina viva atenuada, vacina de proteína recombinante, vacina de adenovírus recombinante, vacina de RNA, vacina de DNA, etc.
16. Indivíduos com parceiros férteis são incapazes de usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e dentro de 3 meses após a última dose; métodos contraceptivos eficazes incluem: vasectomia, uso científico de preservativos masculinos, etc.
17. Recebeu tratamento com Emicizumabe nos 6 meses anteriores à triagem;
18. Ter feito algum tratamento prévio de terapia genética para hemofilia.
19. Aqueles participantes que bebem muito ou são alcoólatras nas 24 semanas anteriores à triagem ou não conseguem evitar o consumo excessivo de álcool durante o estudo. Beber pesado significa mais de 7 unidades de álcool por semana, 1 unidade = 360ml de cerveja, ou 45ml de bebida alcoólica com 40% alc/vol, ou 150ml de vinho.
20. Outros fatores que o investigador considera inadequados para a participação neste estudo.