Un estudio de AUR104 en pacientes con neoplasias linfoides en recaída o refractarias (VIJAY-1) (VIJAY-1)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años.
2. Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) Estado funcional de 0 o 1.

3. Función aceptable de la médula ósea y de los órganos en el momento de la selección, como se describe a continuación:

   • RAN ≥ 1000/μL (sin soporte del factor de crecimiento WBC)
   • Recuento de plaquetas: para pacientes con CLL ≥ 50 000/μL, para pacientes con linfomas ≥ 75 000/μL sin afectación de la médula ósea y ≥ 50 000/μL con afectación de la médula ósea. Estos umbrales deben calificarse sin soporte transfusional actual.
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (Se permite la transfusión para alcanzar esta Hb).
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden tener una bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN).
   • AST (SGOT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 × LSN si se conocen metástasis hepáticas).
   • ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 × LSN si se conocen metástasis hepáticas).
   • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min (ya sea medido o estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault). Fórmula de Cockcroft-Gault para el aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl):(140 - Edad) × Peso (kg) × (0,85 si es mujer)/(72 × creatinina sérica en mg/dL).
4. Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
5. Diagnóstico histopatológico de Linfoma No Hodgkin (LNH) o Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) o Enfermedad de Hodgkin.

Nota:

5a. El linfoma debe estar en estadio III o IV según la clasificación de Lugano en el momento de la selección.

5b. Los linfomas incluidos en este estudio deben pertenecer a una de las siguientes categorías de la Organización Mundial de la Salud de 2017, excepto el linfoma mencionado en el criterio de exclusión n.° 5:

• Neoplasias de células B maduras (excluyendo neoplasias de células plasmáticas, enfermedad de cadenas pesadas y linfoma primario del sistema nervioso central [SNC]).
• Neoplasias de células T y NK maduras.

• Linfomas de Hodgkin. 5c. La LLC debe ser estadio C de Binet/estadio III o IV de Rai, según las pautas del Taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (iwCLL).

  6) En el caso de pacientes que tienen neoplasias linfoides para las cuales la quimioterapia de dosis alta y el autotrasplante de células madre (HD-ASCT) se consideran terapia curativa estándar, la elegibilidad para este estudio requiere que la enfermedad haya recaído después de HD-ASCT, o la El sujeto no es elegible para HD-ASCT, o el sujeto ha rechazado HD-ASCT.

  7) En el caso de pacientes que tienen neoplasias linfoides para las cuales está indicada la terapia CAR-T, la elegibilidad para este estudio requiere que la enfermedad haya recaído después de CAR-T, o que el paciente no sea elegible para CAR-T, o que el paciente haya CAR-T rechazado, o el CAR-T no está disponible localmente.

  8) Evidencia de enfermedad mensurable según los Criterios de Lugano para linfoma o evidencia de enfermedad mensurable según los Criterios de iwCLL para CLL.

Nota: Se permiten pacientes con linfoma linfocítico pequeño (SLL) solo o en combinación con CLL.

9) No existen medidas curativas estándar y el paciente debe haber agotado todas las terapias efectivas disponibles localmente. Como mínimo, los pacientes deben tener una enfermedad en recaída o refractaria a al menos 2 líneas previas de terapias sistémicas para LNH o CLL, o enfermedad de Hodgkin.

Nota: No se debe inscribir a ningún paciente con cáncer que tenga acceso a cualquier terapia eficaz a nivel local.

Criterios de exclusión:

1. Terapia sistémica contra el cáncer, como quimioterapia, terapia biológica o terapia con fármacos inmunomoduladores, recibida dentro de los últimos 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, desde el ciclo 1, día 1 del estudio.

   Nota: Se permite el uso concomitante de prednisona en dosis bajas (hasta 10 mg/día).

2. Presencia de toxicidad aguda o crónica resultante de un tratamiento anticancerígeno previo, excepto alopecia o cambios en las uñas que no se hayan resuelto a Grado ≤ 1, según lo determinado por NCI CTCAE v 5.0.
3. Radioterapia definitiva dentro de los últimos 21 días del Ciclo 1 Día 1 (se permite radiación paliativa de campo limitado y no hay restricciones durante el período de selección o durante el ensayo).
4. Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Ciclo 1, Día 1.
5. Pacientes con linfoma de Burkitt, linfoma similar a Burkitt, enfermedad linfoproliferativa postrasplante, linfoma mediastínico primario de células B grandes, linfomas cutáneos, micosis fungoide (MF) o síndrome de Sézary (SS).
6. Linfoma del sistema nervioso central (SNC) sintomático conocido o no tratado o tratado recientemente (≤ 6 meses de detección). Se permiten pacientes con linfoma del SNC previamente tratado (más de 6 meses de detección) y ahora están estables y asintomáticos, desde una perspectiva del SNC.
7. Pacientes con linfoma que requieran terapia citorreductora inmediata.
8. Pacientes con linfoma de bajo grado o indolente que no cumplen con los criterios convencionales de tratamiento.
9. Troponina I cardíaca sérica elevada o troponina T superior al LSN en el momento de la selección.
10. Niveles séricos de magnesio y calcio superiores a 1,2 x LLN o inferiores a 0,8 x LIN.
11. Potasio sérico superior a 1,0 x LLN o inferior a 1,0 x LIN. Nota: Los pacientes que experimentan hipopotasemia pueden someterse a tratamiento para alcanzar niveles normales de potasio durante el período de detección.
12. Frecuencia cardíaca media inferior a 60 en la selección o en el ciclo 1, día 1 (que se registrará al menos 3 veces con al menos 5 minutos de diferencia) en ECG.
13. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 50% según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA).
14. Intervalo QTcF (Fridericia) superior a 450 ms para pacientes en ECG en el momento de la selección y/o en el día 1 del ciclo 1.

15. Hipertensión arterial no controlada definida como PAS en decúbito supino ≥ 140 mm Hg Y/O PAD en decúbito supino ≥ 90 mm Hg en dosis estables de tres o menos clases diferentes de fármacos antihipertensivos.

    Notas:

    • Se excluyen los pacientes que toman 4 o más clases de antihipertensivos. Los diuréticos (como la furosemida o la espironolactona) se consideran una clase de antihipertensivos.
    • La presión arterial debe registrarse 3 veces con al menos 10 minutos de diferencia durante la selección y el día 1 del ciclo 1 (antes de la dosificación) en posición supina. Entre estos registros, un solo caso de PAS ≥140 mm Hg o PAD ≥ 90 mmHg excluirá al paciente. Nota: Un paciente excluido según estos criterios puede volver a ser evaluado después de un control óptimo de la PA.
16. Historia actual o pasada de insuficiencia cardíaca (NYHA Clase 2 o superior)
17. Tener antecedentes de enfermedad cardiovascular de moderada a grave, incluida angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT), dentro del año anterior al día 1 del ciclo 1.
18. Arritmias cardíacas continuas o bloqueos de conducción.
19. Antecedentes de cualquier arritmia ventricular, incluidas contracciones prematuras supraventriculares o ventriculares.
20. Pacientes que toman medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A4 y no pueden suspenderse al menos una semana antes del día 1 del ciclo 1.
21. Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
22. Uso concomitante de cualquier medicamento que se sepa que prolonga el intervalo QTc o uso de dichos medicamentos dentro de una semana antes del Día 1 del Ciclo 1.
23. Cirugía mayor ≤ 28 días desde el Ciclo 1 Día 1 (la cirugía mayor se define como un procedimiento que requiere anestesia general)
24. Infección activa que requiere terapia sistémica. Nota: Se permite el uso profiláctico de antibióticos. Se permite cualquier infección detectada durante el período de selección, que se resuelva adecuadamente según el investigador antes del Ciclo 1, Día 1.
25. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o que tiene una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
26. Infección conocida por hepatitis B activa o crónica (HBsAg +ve) o hepatitis C (anticuerpo VHC +ve).
27. Se espera que el paciente requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica o terapia dirigida durante el estudio.
28. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis importante, diátesis hemorrágica activa, presencia de cualquier enfermedad médica importante (p. ej., renal, hepática, hematológica, gastrointestinal). , enfermedades endocrinas, pulmonares o psiquiátricas/situaciones sociales o anomalías clínicamente significativas de laboratorio/ECG en el momento de la selección, cualquiera o una combinación de enfermedades, que, en opinión del IP, puede poner al paciente en riesgo debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del paciente para participar en el estudio.
29. Hisopo positivo actual o sospecha (bajo investigación) infección por Covid-19 o fiebre y otros signos o síntomas que sugieren infección por Covid-19 con contacto reciente de la(s) persona(s) con infección confirmada por Covid-19, en el momento de la selección o en el ciclo 1, día 1 .
30. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 5 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, excepto carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de próstata en etapa temprana (Etapa 1 o 2) curado.
31. Prueba de embarazo positiva para mujeres en edad fértil (WOCBP) en la visita de selección o inscripción
32. Mujeres lactantes o WOCBP que no estén esterilizadas quirúrgicamente ni estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos confiables (anticonceptivo hormonal, DIU o cualquier combinación doble de condón masculino o femenino, gel espermicida, diafragma, esponja, capuchón cervical).