Исследование AUR104 у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными лимфоидными новообразованиями (VIJAY-1) (VIJAY-1)

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус работоспособности 0 или 1.

3. Приемлемая функция костного мозга и органов при скрининге, как описано ниже:

   • АНК ≥ 1000/мкл (без поддержки фактора роста WBC)
   • Количество тромбоцитов: для пациентов с ХЛЛ ≥ 50 000/мкл, для пациентов с лимфомами ≥ 75 000/мкл без поражения костного мозга и ≥ 50 000/мкл с поражением костного мозга. Эти пороговые значения должны быть квалифицированы без учета текущей трансфузионной поддержки.
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (для достижения этого уровня гемоглобина допускается переливание крови).
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (Пациентам с известным синдромом Жильбера допускается общий билирубин ≤ 2,5 x ВГН).
   • АСТ (SGOT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, если известны метастазы в печень).
   • АЛТ (СГПТ) ≤ 3 × ВГН (< 5 × ВГН, если известны метастазы в печень).
   • Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин (измеряется или оценивается по формуле Кокрофта-Голта). Формула Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина (eCrCl): (140 - Возраст) × Вес (кг) × (0,85 для женщин)/(72 × креатинин сыворотки в мг/дл).
4. Умение глотать и удерживать пероральные лекарства.
5. Гистопатологический диагноз: неходжкинская лимфома (НХЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) или болезнь Ходжкина.

Примечание:

5а. При скрининге лимфома должна находиться на стадии III или IV согласно классификации Лугано.

5б. Лимфомы, включенные в это исследование, должны подпадать под одну из следующих категорий Всемирной организации здравоохранения 2017 года, за исключением лимфомы, упомянутой в критерии исключения № 5:

• Зрелые B-клеточные новообразования (исключая плазмоклеточные новообразования, болезнь тяжелых цепей и первичную лимфому центральной нервной системы [ЦНС]).
• Зрелые Т- и NK-клеточные новообразования.

• Лимфомы Ходжкина. 5в. ХЛЛ должна соответствовать стадии Бине C/Rai стадии III или IV в соответствии с рекомендациями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (iwCLL).

  6) В случае пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями, для которых высокодозная химиотерапия и трансплантация аутологичных стволовых клеток (HD-ASCT) считаются стандартной лечебной терапией, для участия в этом исследовании требуется наличие рецидива заболевания после HD-ASCT или субъект не имеет права на HD-ASCT или субъект отказался от HD-ASCT.

  7) В случае пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями, для которых показана терапия CAR-T, право на участие в этом исследовании требует, чтобы заболевание рецидивировало после CAR-T, или пациент не имеет права на CAR-T, или у пациента есть CAR-T отклонен, или CAR-T недоступен локально.

  8) Доказательства измеримого заболевания в соответствии с Критериями Лугано для лимфомы или доказательства измеримого заболевания в соответствии с Критериями iwCLL для ХЛЛ.

Примечание. Допускаются пациенты с мелкой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ) отдельно или в сочетании с ХЛЛ.

9) Стандартных лечебных мер не существует, и пациент должен исчерпать все эффективные методы лечения, доступные на местном уровне. Как минимум, у пациентов должен быть рецидив или рефрактерность заболевания как минимум к 2 предшествующим линиям системной терапии НХЛ, ХЛЛ или болезни Ходжкина.

Примечание. Любой больной раком, имеющий доступ к любой эффективной терапии на местном уровне, не должен быть включен в исследование.

Критерии исключения:

1. Системная противораковая терапия, такая как химиотерапия, биологическая терапия или иммуномодулирующая лекарственная терапия, полученная в течение последних 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, начиная с 1-го цикла и 1-го дня исследования.

   Примечание. Допускается одновременный прием низких доз преднизолона (до 10 мг/сут).

2. Наличие острой или хронической токсичности, возникшей в результате предшествующего противоракового лечения, за исключением алопеции или изменений ногтей, которые не разрешились до степени ≤ 1, согласно определению NCI CTCAE v 5.0.
3. Окончательная лучевая терапия в течение последних 21 дня цикла 1, дня 1 (разрешено ограниченное полевое паллиативное облучение и никаких ограничений в период скрининга или во время исследования).
4. Использование любого исследуемого агента в течение 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до цикла 1, дня 1.
5. Пациенты с лимфомой Беркитта, Беркиттоподобной лимфомой, посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием, первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, кожными лимфомами, грибовидным микозом (МФ) или синдромом Сезари (СС).
6. Известная симптоматическая, нелеченая или недавно пролеченная (< 6 месяцев после скрининга) лимфома центральной нервной системы (ЦНС). К участию допускаются пациенты с ранее леченной (более 6 месяцев скрининга) лимфомой ЦНС, в настоящее время стабильные и бессимптомные с точки зрения ЦНС.
7. Пациенты с лимфомой, требующие немедленной циторедуктивной терапии.
8. Пациенты с низкодифференцированной или ленивой лимфомой, не соответствующей общепринятым критериям лечения.
9. Повышение сердечного тропонина I или тропонина Т в сыворотке крови выше верхней границы нормы при скрининге.
10. Уровни магния и кальция в сыворотке более 1,2 x ULN или менее 0,8 x LLN.
11. Сывороточный калий более 1,0 x ULN или менее 1,0 x LLN. Примечание. Пациентам с гипокалиемией разрешается пройти лечение для достижения нормального уровня калия в период скрининга.
12. Средняя частота сердечных сокращений менее 60 при скрининге или цикле 1 в день 1 (должна быть записана не менее 3 раз с интервалом не менее 5 минут) на ЭКГ.
13. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с многократным сканированием (MUGA).
14. Интервал QTcF (Фридериция) более 450 мс у пациентов на ЭКГ при скрининге и/или в 1-м цикле в 1-й день.

15. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как САД в положении лежа ≥ 140 мм рт. ст. И/ИЛИ ДАД в положении лежа ≥ 90 мм рт. ст. при приеме стабильных доз трех или менее различных классов антигипертензивных препаратов.

    Примечания:

    • Исключаются пациенты, принимающие 4 или более классов антигипертензивных средств. Диуретики (такие как фуросемид или спиронолактон) считаются одним из классов антигипертензивных средств.
    • Артериальное давление необходимо измерять 3 раза с интервалом не менее 10 минут во время скрининга и цикла 1 в первый день (перед введением дозы) в положении лежа на спине. Среди этих записей единственный случай САД ≥140 мм рт. ст. или ДАД ≥ 90 мм рт. ст. исключает пациента. Примечание. Пациент, исключенный по этим критериям, может быть повторно обследован после оптимального управления АД.
16. Текущая или прошлая сердечная недостаточность (класс 2 или выше по NYHA)
17. Наличие в анамнезе умеренных и тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, включая нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение 1 года до начала 1-го цикла 1.
18. Продолжающиеся сердечные аритмии или блокады проводимости.
19. Любая желудочковая аритмия в анамнезе, включая наджелудочковые или желудочковые преждевременные сокращения.
20. Пациенты, принимающие препараты, которые являются чувствительными субстратами CYP3A4 и которые нельзя отменить по крайней мере за неделю до первого дня цикла 1.
21. Использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 в течение 2 недель до первого дня цикла 1.
22. Одновременный прием любого препарата, который, как известно, удлиняет интервал QTc, или прием таких препаратов в течение одной недели до 1-го цикла 1.
23. Масштабное хирургическое вмешательство ≤ 28 дней с 1-го цикла и 1-го дня (большое хирургическое вмешательство определяется как процедура, требующая общей анестезии)
24. Активная инфекция, требующая системной терапии. Примечание: Разрешено профилактическое применение антибиотиков. Допускается любая инфекция, обнаруженная в течение периода скрининга, которая, по мнению исследователя, разрешается адекватно до начала цикла 1 и дня 1.
25. Известно, что вы заражены вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или страдаете заболеванием, связанным с синдромом приобретенного иммунодефицита.
26. Известная активная или хроническая инфекция гепатита B (HBsAg +ve) или гепатита C (антитела к HCV +ve).
27. Ожидается, что во время участия в исследовании пациенту потребуется любая другая форма противоопухолевой терапии или таргетной терапии.
28. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или выраженный гастрит, активные геморрагические диатезы, наличие любого серьезного заболевания (например, почек, печени, гематологии, желудочно-кишечного тракта). эндокринные, легочные или психиатрические заболевания/социальные ситуации или клинически значимые отклонения лабораторных показателей/ЭКГ при скрининге, любое заболевание или комбинация заболеваний, которые, по мнению ИП, могут либо подвергнуть пациента риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или возможность пациента участвовать в исследовании
29. Текущий положительный результат мазка или подозрение (в стадии расследования) Инфекция Covid-19 или лихорадка и другие признаки или симптомы, указывающие на инфекцию Covid-19, при недавнем контакте с человеком(ами) с подтвержденной инфекцией Covid-19, при скрининге или цикле 1, день 1 .
30. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение 5 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченного базально- или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ или излеченного рака предстательной железы на ранней стадии (стадия 1 или 2).
31. Положительный тест на беременность для женщин детородного возраста (WOCBP) во время скринингового или регистрационного визита
32. Кормящие женщины или WOCBP, которые не подвергались хирургической стерилизации и не желают использовать надежные методы контрацепции (гормональные контрацептивы, ВМС или любая двойная комбинация мужского или женского презерватива, спермицидного геля, диафрагмы, губки, цервикального колпачка).