Um estudo de AUR104 em pacientes com doenças malignas linfóides recidivantes/refratárias (VIJAY-1) (VIJAY-1)

Critérios de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

3. Função aceitável da medula óssea e dos órgãos na triagem, conforme descrito abaixo:

   • ANC ≥ 1000/μL (sem suporte de fator de crescimento de leucócitos)
   • Contagem de plaquetas: Para pacientes com LLC ≥ 50.000/μL, Para pacientes com linfomas ≥ 75.000/μL sem envolvimento da medula óssea e ≥ 50.000/μL com envolvimento da medula óssea. Esses limiares devem ser qualificados sem o suporte transfusional atual.
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (é permitida transfusão para atingir esta Hb).
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert conhecida são permitidos com bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN).
   • AST (SGOT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas conhecidas).
   • ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas conhecidas).
   • Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min (medida ou estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault). Fórmula de Cockcroft-Gault para depuração estimada de creatinina (CleCr):(140 - Idade) × Peso (kg) × (0,85 se mulher)/(72 × creatinina sérica em mg/dL).
4. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
5. Diagnóstico histopatológico de Linfoma Não-Hodgkin (LNH) ou Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) ou doença de Hodgkin.

Observação:

5a. O linfoma deve estar no estágio III ou IV de acordo com a classificação de Lugano na triagem.

5b. Os linfomas incluídos neste estudo devem se enquadrar em uma das seguintes categorias da Organização Mundial da Saúde de 2017, exceto linfoma mencionado no critério de exclusão nº 5:

• Neoplasias maduras de células B (excluindo neoplasias de células plasmáticas, doença das cadeias pesadas e linfoma primário do sistema nervoso central [SNC]).
• Neoplasias maduras de células T e NK.

• Linfomas de Hodgkin. 5c. A LLC deve ser Binet Estágio C/Rai estágio III ou IV, de acordo com as diretrizes do Workshop Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crônica (iwCLL).

  6) No caso de pacientes com malignidades linfoides para as quais quimioterapia em altas doses e transplante autólogo de células-tronco (HD-ASCT) são considerados terapia curativa padrão, a elegibilidade para este estudo exige que a doença tenha recidivado após HD-ASCT, ou o o sujeito não é elegível para HD-ASCT ou o sujeito recusou HD-ASCT.

  7) No caso de pacientes com malignidades linfoides para as quais a terapia CAR-T é indicada, a elegibilidade para este estudo requer que a doença tenha recidivado após CAR-T, ou o paciente não seja elegível para CAR-T, ou o paciente tenha recusou o CAR-T ou o CAR-T não está disponível localmente.

  8) Evidência de doença mensurável de acordo com os Critérios de Lugano para Linfoma ou evidência de doença mensurável de acordo com os Critérios iwCLL para LLC.

Nota: Pacientes com Linfoma Linfocítico Pequeno (SLL) sozinho ou em combinação com LLC são permitidos.

9) Não existem medidas curativas padrão e o paciente deve ter esgotado todas as terapias eficazes disponíveis localmente. No mínimo, os pacientes devem ter doença recidivante ou refratária a pelo menos 2 linhas anteriores de terapias sistêmicas para LNH ou LLC, ou doença de Hodgkin.

Nota: Qualquer paciente com câncer com acesso a qualquer terapia eficaz localmente não deve ser inscrito.

Critérios de exclusão:

1. Terapia anticâncer sistêmica, como quimioterapia, terapia biológica ou terapia medicamentosa imunomoduladora, recebida nos últimos 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, a partir do Ciclo 1, Dia 1 do estudo.

   Nota: O uso concomitante de prednisona em baixas doses (até 10 mg/dia) é permitido.

2. Presença de toxicidade aguda ou crônica resultante de tratamento anticâncer anterior, exceto alopecia ou alterações ungueais que não foram resolvidas para Grau ≤ 1, conforme determinado pelo NCI CTCAE v 5.0.
3. Radioterapia Definitiva nos últimos 21 dias do Ciclo 1 Dia 1 (radiação paliativa de campo limitada é permitida e sem restrições durante o período de triagem ou durante o ensaio).
4. Uso de qualquer agente experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Ciclo 1 Dia 1.
5. Pacientes com linfoma de Burkitt, linfoma tipo Burkitt, doença linfoproliferativa pós-transplante, linfoma primário de células B grandes do mediastino, linfomas cutâneos, micose fungóide (MF) ou síndrome de Sezary (SS).
6. Linfoma do sistema nervoso central (SNC), sintomático conhecido ou não tratado ou tratado recentemente (≤ 6 meses de triagem). Pacientes com linfoma do SNC tratado anteriormente (mais de 6 meses de triagem) e agora estáveis ​​​​e assintomáticos, do ponto de vista do SNC, são permitidos.
7. Pacientes com linfoma que necessitam de terapia citorredutora imediata.
8. Pacientes com linfoma de baixo grau ou indolente que não atendem aos critérios convencionais de tratamento.
9. Troponina I cardíaca sérica elevada ou troponina T mais do que LSN na triagem.
10. Níveis séricos de magnésio e cálcio superiores a 1,2 x LSN ou inferiores a 0,8 x LIN.
11. Potássio sérico superior a 1,0 x LSN ou inferior a 1,0 x LIN. Nota: Pacientes com hipocalemia podem ser submetidos a tratamento para atingir níveis normais de potássio durante o período de triagem.
12. Frequência cardíaca média inferior a 60 na triagem ou Ciclo 1 Dia 1 (a ser registrado pelo menos 3 vezes com pelo menos 5 minutos de intervalo) no ECG.
13. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 50%, conforme determinado por um ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigate (MUGA).
14. Intervalo QTcF (Fridericia) superior a 450 ms para pacientes em ECG na triagem e/ou no Ciclo 1 Dia 1.

15. Hipertensão arterial não controlada definida como PAS supina ≥ 140 mm Hg E/OU PAD supina ≥ 90 mmHg em doses estáveis ​​de três ou menos classes diferentes de medicamentos anti-hipertensivos.

    Notas:

    • São excluídos pacientes em uso de 4 ou mais classes de anti-hipertensivos. Os diuréticos (como furosemida ou espironolactona) são considerados uma classe de anti-hipertensivos.
    • A pressão arterial deve ser registrada 3 vezes com pelo menos 10 minutos de intervalo durante a Triagem e o Ciclo 1 Dia 1 (antes da dosagem) na posição supina. Entre esses registros, um único caso de PAS ≥140 mmHg ou PAD ≥ 90 mmHg excluirá o paciente. Nota: Um paciente excluído com base nestes critérios pode ser reavaliado após o manejo ideal da PA.
16. História atual ou passada de insuficiência cardíaca (Classe 2 da NYHA ou superior)
17. Ter histórico de doença cardiovascular moderada a grave, incluindo angina instável, infarto do miocárdio, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório (AIT), no período de 1 ano antes do Ciclo 1, Dia 1.
18. Arritmias cardíacas contínuas ou bloqueios de condução.
19. História de qualquer arritmia ventricular, incluindo contrações supraventriculares ou ventriculares prematuras.
20. Pacientes que tomam medicamentos que são substratos sensíveis do CYP3A4 e não podem ser descontinuados pelo menos uma semana antes do Ciclo 1, Dia 1.
21. Uso de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1, Dia 1.
22. Uso concomitante de qualquer medicamento que prolongue o intervalo QTc ou uso de tais medicamentos dentro de uma semana antes do Ciclo 1, Dia 1.
23. Cirurgia de grande porte ≤ 28 dias do Ciclo 1 Dia 1 (a cirurgia de grande porte é definida como um procedimento que requer anestesia geral)
24. Infecção ativa que requer terapia sistêmica. Nota: O uso profilático de antibióticos é permitido. Qualquer infecção detectada durante o período de triagem, que seja resolvida adequadamente de acordo com o investigador antes do Ciclo 1, Dia 1, é permitida.
25. Sabe-se que é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tem uma doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida.
26. Hepatite B ativa ou crônica conhecida (HBsAg +ve) ou infecção por hepatite C (anticorpo HCV +ve).
27. Espera-se que o paciente necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica ou terapia direcionada durante o estudo.
28. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa ou gastrite significativa, diátese hemorrágica activa, presença de qualquer doença médica grave (por exemplo, doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal doenças/situações sociais, endócrinas, pulmonares ou psiquiátricas ou anormalidades laboratoriais/ECG clinicamente significativas na triagem, qualquer uma ou uma combinação de doenças, que, na opinião do PI, podem colocar o paciente em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do paciente de participar do estudo
29. Atual esfregaço positivo ou suspeito (sob investigação) de infecção por Covid-19 ou febre e outros sinais ou sintomas sugestivos de infecção por Covid-19 com contato recente da(s) pessoa(s) com infecção confirmada por Covid-19, na triagem ou Ciclo 1 Dia 1 .
30. História de outra malignidade primária nos 5 anos anteriores ao início do medicamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente ou câncer do colo do útero in situ ou câncer de próstata curado em estágio inicial (Estágio 1 ou 2).
31. Teste de gravidez positivo para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) na consulta de triagem ou inscrição
32. Mulheres lactantes ou WOCBP que não são esterilizadas cirurgicamente nem estão dispostas a usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(contraceptivo hormonal, DIU ou qualquer combinação dupla de preservativo masculino ou feminino, gel espermicida, diafragma, esponja, capuz cervical).