Uno studio su AUR104 in pazienti con neoplasie linfoidi recidivanti/refrattarie (VIJAY-1) (VIJAY-1)

Criteri di inclusione:

1. Maschi e femmine di età ≥ 18 anni.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stato prestazionale pari a 0 o 1.

3. Funzionalità accettabile del midollo osseo e degli organi allo screening come descritto di seguito:

   • ANC ≥ 1000/μL (senza supporto del fattore di crescita WBC)
   • Conta piastrinica: per pazienti con CLL ≥ 50.000/μL, per pazienti con linfomi ≥ 75.000/μL senza coinvolgimento del midollo osseo e ≥ 50.000/μL con coinvolgimento del midollo osseo. Queste soglie dovrebbero essere qualificate senza l’attuale supporto trasfusionale.
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (è consentita la trasfusione per raggiungere questo livello di Hb).
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert nota con una bilirubina totale ≤ 2,5 x ULN).
   • AST (SGOT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN se metastasi epatiche note).
   • ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN se metastasi epatiche note).
   • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min (misurata o stimata con la formula di Cockcroft-Gault). Formula di Cockcroft-Gault per la clearance stimata della creatinina (eCrCl): (140 - Età) × Peso (kg) × (0,85 se donna)/(72 × creatinina sierica in mg/dl).
4. Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
5. Diagnosi istopatologica di linfoma non Hodgkin (NHL) o leucemia linfocitica cronica (LLC) o malattia di Hodgkin.

Nota:

5a. Il linfoma dovrebbe essere allo stadio III o IV secondo la classificazione di Lugano allo screening.

5b. I linfomi inclusi in questo studio devono rientrare in una delle seguenti categorie dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 2017, ad eccezione dei linfomi menzionati nel Criterio di esclusione n. 5:

• Tumori a cellule B mature (escluse neoplasie plasmacellulari, malattia delle catene pesanti e linfoma primario del sistema nervoso centrale [SNC]).
• Tumori maturi delle cellule T e NK.

• Linfomi di Hodgkin. 5c. La CLL dovrebbe essere Binet Stage C/Rai stage III o IV, secondo le linee guida dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).

  6) Nel caso di pazienti affetti da tumori linfoidi per i quali la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo di cellule staminali (HD-ASCT) sono considerati terapia curativa standard, l'ammissibilità per questo studio richiede che la malattia abbia avuto una recidiva dopo HD-ASCT, o il il soggetto non è idoneo per l'HD-ASCT o il soggetto ha rifiutato l'HD-ASCT.

  7) Nel caso di pazienti affetti da neoplasie linfoidi per le quali è indicata la terapia CAR-T, l'ammissibilità per questo studio richiede che la malattia abbia avuto una recidiva dopo la CAR-T, o che il paziente non sia eleggibile per la CAR-T, o che il paziente abbia CAR-T rifiutato oppure CAR-T non è disponibile localmente.

  8) Evidenza di malattia misurabile secondo i criteri di Lugano per il linfoma o evidenza di malattia misurabile secondo i criteri iwCLL per la CLL.

Nota: sono ammessi pazienti con linfoma linfocitico a piccole dimensioni (SLL) da solo o in combinazione con CLL.

9) Non esistono misure curative standard e il paziente deve aver esaurito tutte le terapie efficaci disponibili localmente. Come minimo, i pazienti devono avere una malattia recidivante o refrattaria ad almeno 2 linee precedenti di terapie sistemiche per NHL o CLL o malattia di Hodgkin.

Nota: qualsiasi malato di cancro con accesso a qualsiasi terapia efficace a livello locale non deve essere arruolato.

Criteri di esclusione:

1. Terapia antitumorale sistemica, come chemioterapia, terapia biologica o terapia farmacologica immunomodulante, ricevuta negli ultimi 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dal Giorno 1 del Ciclo 1 dello studio.

   Nota: è consentito l'uso concomitante di prednisone a basse dosi (fino a 10 mg/die).

2. Presenza di tossicità acuta o cronica derivante da un precedente trattamento antitumorale, ad eccezione di alopecia o alterazioni delle unghie che non si sono risolte al grado ≤ 1, come determinato da NCI CTCAE v 5.0.
3. Radioterapia definitiva entro gli ultimi 21 giorni del Giorno 1 del Ciclo 1 (sono consentite radiazioni palliative a campo limitato e nessuna restrizione durante il periodo di screening o durante lo studio).
4. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
5. Pazienti con linfoma di Burkitt, linfoma simile a Burkitt, malattia linfoproliferativa post-trapianto, linfoma primario a grandi cellule B del mediastino, linfomi cutanei, micosi fungoide (MF) o sindrome di Sezary (SS).
6. Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) noto sintomatico o non trattato o recentemente trattato (≤ 6 mesi di screening). Sono ammessi i pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale precedentemente trattati (più di 6 mesi di screening) e che ora sono stabili e asintomatici, dal punto di vista del sistema nervoso centrale.
7. Pazienti con linfoma che necessitano di terapia citoriduttiva immediata.
8. Pazienti con linfoma di basso grado o indolente che non soddisfano i criteri convenzionali per il trattamento.
9. Troponina cardiaca I o troponina T sierica elevata superiore all'ULN allo screening.
10. Livelli sierici di magnesio e calcio superiori a 1,2 x ULN o inferiori a 0,8 x LLN.
11. Potassio sierico superiore a 1,0 x ULN o inferiore a 1,0 x LLN. Nota: i pazienti che soffrono di ipokaliemia possono sottoporsi a un trattamento per raggiungere livelli normali di potassio durante il periodo di screening.
12. Frequenza cardiaca media inferiore a 60 allo screening o Ciclo 1 Giorno 1 (da registrare almeno 3 volte ad almeno 5 minuti di distanza) nell'ECG.
13. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% come determinato da un ecocardiogramma (ECHO) o da una scansione Multigate Acquisition (MUGA).
14. Intervallo QTcF (Fridericia) superiore a 450 ms per i pazienti sottoposti a ECG allo screening e/o al Giorno 1 del Ciclo 1.

15. Ipertensione arteriosa non controllata definita come PAS in posizione supina ≥ 140 mmHg E/O PAD in posizione supina ≥ 90 mmHg con dosi stabili di tre o meno classi diverse di farmaci antipertensivi.

    Note:

    • Sono esclusi i pazienti che assumono 4 o più classi di antipertensivi. I diuretici (come furosemide o spironolattone) sono considerati una classe di antipertensivi.
    • La pressione arteriosa deve essere registrata 3 volte ad almeno 10 minuti di distanza durante lo Screening e il Giorno 1 del Ciclo 1 (prima della somministrazione) in posizione supina. Tra queste registrazioni, un singolo caso di PAS ≥ 140 mmHg o PAD ≥ 90 mmHg escluderà il paziente. Nota: un paziente escluso in base a questi criteri può essere sottoposto nuovamente a screening dopo una gestione ottimale della pressione arteriosa.
16. Anamnesi attuale o passata di insufficienza cardiaca (classe NYHA 2 o superiore)
17. Avere una storia di malattia cardiovascolare da moderata a grave, inclusa angina instabile, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (TIA), entro 1 anno prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
18. Aritmie cardiache o blocchi di conduzione in corso.
19. Storia di qualsiasi aritmia ventricolare comprese contrazioni premature sopraventricolari o ventricolari.
20. Pazienti che assumono farmaci che sono substrati sensibili del CYP3A4 e che non possono essere interrotti almeno una settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
21. Uso di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 nelle 2 settimane precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
22. Uso concomitante di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QTc o uso di tali farmaci entro una settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
23. Intervento chirurgico maggiore ≤ 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 (per intervento chirurgico maggiore si intende una procedura che richiede anestesia generale)
24. Infezione attiva che richiede terapia sistemica. Nota: è consentito l'uso profilattico di antibiotici. È consentita qualsiasi infezione rilevata durante il periodo di screening, che viene risolta adeguatamente secondo lo sperimentatore prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
25. Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o affetto da una malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
26. Infezione nota da epatite B attiva o cronica (HBsAg +ve) o da epatite C (anticorpo HCV +ve).
27. Si prevede che il paziente necessiti di qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica o terapia mirata durante lo studio.
28. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite significativa, diatesi emorragica attiva, presenza di qualsiasi malattia medica grave (ad es. renale, epatica, ematologica, gastrointestinale , malattie/situazioni sociali endocrine, polmonari o psichiatriche o anomalie di laboratorio/ECG clinicamente significative allo screening, qualsiasi o una combinazione di malattie che, a giudizio del PI, possono mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del paziente di partecipare allo studio
29. Attuale positività al tampone o sospetta (sotto indagine) infezione da Covid-19 o febbre e altri segni o sintomi suggestivi di infezione da Covid-19 con recente contatto della/e persona/e con infezione confermata da Covid-19, allo screening o al Ciclo 1 Giorno 1 .
30. Storia di un altro tumore maligno primario nei 5 anni precedenti l'inizio del farmaco in studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle adeguatamente trattato o del cancro della cervice in situ o del cancro della prostata in stadio iniziale curato (stadio 1 o 2).
31. Test di gravidanza positivo per donne in età fertile (WOCBP) alla visita di screening o di arruolamento
32. Donne che allattano o WOCBP che non sono né sterilizzate chirurgicamente né disposte a utilizzare metodi contraccettivi affidabili (contraccettivo ormonale, spirale o qualsiasi doppia combinazione di preservativo maschile o femminile, gel spermicida, diaframma, spugna, cappuccio cervicale).