Blinatumomab en lupus sistémico de infancia refractario activo erythematoso (BRASLE)

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inscripción:

1. Edad: ≥ 5 años.
2. Diagnóstico: diagnosticado con lupus eritematoso sistémico (LES) basado en los criterios de clasificación EULAR/ACR 2019.

3. Anticuerpo positivo: al menos uno de los siguientes anticuerpos positivos dentro de los 12 meses antes de la detección o durante el período de detección:

   • Anticuerpo antinuclear (ANA) ≥ 1:80.
   • Anticuerpo de ADN (anti-dsDNA) anti-doble (anti-dsDNA) por encima del límite superior de lo normal (ULN).
   • Anticuerpo anti-Smith (Anti-Sm) por encima del LSN.

4. Resistencia al tratamiento: respuesta inadecuada a al menos tres de los siguientes:

   • Corticosteroides orales (OCS),
   • antipalúdicos,
   • Inmunosupresores convencionales (por ejemplo, ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomida),
   • Productos biológicos (p. ej., TULIP-2, belimumab, rituximab). Al menos un tratamiento debe incluir inmunosupresores o productos biológicos.
5. Puntuación SLEDAI-2000: ≥ 6 según el sistema de puntuación SLEDAI-2000.

6. Tratamiento estándar estable: actualmente recibe uno o más de los siguientes tratamientos a una dosis estable:

   • OCS: ≤ 20 mg/día de prednisona o equivalente, con la dosis estable durante al menos 7 días antes de la primera dosis de medicación de estudio.
   • Antipalúdicos: Dosis estable durante al menos 7 días antes de la primera dosis.
   • Inmunosupresores convencionales: dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la detección y durante todo el estudio.

7. Parámetros de laboratorio:

   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L.
   • Recuento de células B CD19+ periféricas ≥ 25 células/μL.
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,5 × 10⁹/L.
   • Hemoglobina ≥ 80 g/L.
   • Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L.
   • Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 55% sin anormalidades significativas de ECG.
   • Tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) ≥ 30 ml/min/1.73m².
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN; Bilirrubina total ≤ 2 × LSN.
   • No hay lesiones pulmonares graves, SPO₂ ≥ 92%.
8. Anticoncepción: las participantes femeninas de potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de embarazo de orina y acordar usar una anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 1 año después de la infusión.
9. Consentimiento informado: El participante y su tutor legal deben proporcionar un consentimiento informado por escrito, demostrando comprensión de los objetivos del estudio y voluntad.

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios será excluido:

1. Enfermedad del sistema nervioso central: enfermedad neuropsiquiátrica activa o inestable relacionada con el lupus dentro de los 60 días, incluida la epilepsia, la confusión, los eventos cerebrovasculares, etc.;
2. Nefritis aguda grave: terapia de reemplazo renal dentro de los 3 meses anteriores al período de selección o enfermedad renal en curso o significativa que, en opinión del investigador, puede ocurrir y conducir a la necesidad de dosis altas de glucocorticoides (dosis de prednisona ≥ 1 mg/kg /d o equivalente de otras hormonas), tratamiento con ciclofosfamida o MMF dentro de los primeros 3 meses del estudio;
3. Síndrome antifosfolípido severo dentro de los 12 meses antes o durante la detección ；
4. Enfermedad cardíaca congénita o antecedentes de infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses antes de la detección, o arritmia severa (incluida la taquicardia ventricular polimórfica, taquicardia ventricular, etc.); o combinado con derrame pericárdico moderado a grande, miocarditis severa, etc.; o signos vitales inestables, pacientes que necesitan medicamentos para elevar la presión arterial para mantener la presión arterial;
5. Sufrir de otras enfermedades que requieren la administración a largo plazo de glucocorticoides o agentes inmunosupresores;
6. Tener infecciones activas o infecciones incontrolables que requieren tratamiento sistémico dentro de una semana antes de la detección;
7. Haber recibido un trasplante de órgano sólido o un trasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los tres meses anteriores a la selección; o tener enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda de grado 2 o superior dentro de las dos semanas anteriores a la evaluación;
8. Historia de infecciones recurrentes o crónicas graves, especialmente infecciones recurrentes o crónicas asociadas con problemas respiratorios.
9. Niveles de inmunoglobulina G por debajo del límite inferior (5-8 años: <4,5 g/L, 9 años y mayores: <6,0 g/L);
10. Historia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o serología positiva que indique infección por VHB actual o pasada. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; prueba de anticuerpos contra el VIH positiva) e infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) (ácido ribonucleico [ARN] del VHC detectable). Infección activa por citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr (EBV);
11. Antecedentes de tuberculosis o tuberculosis activa; o tuberculosis latente tratada antes del inicio; o los sujetos con un resultado de prueba indeterminado que dieron positivo para PPD o punto T pueden volver a hacerse la prueba, pero si la repetición de la prueba también es indeterminada, quedan excluidos;
12. Tenía antecedentes de síndrome de activación de macrófagos dentro del mes anterior a la evaluación;
13. Había recibido cualquier terapia anti-CD19 o anti-CD20, como rituximab, obinutuzumab, ocrelizumab o ofatumumab, dentro de los 3 meses previos a la detección o durante la detección;
14. Recibió un inhibidor de JAK, inhibidor de Bruton tirosina quinasa (BTK) o inhibidor de tirosina quinasa 2 (Tyk2), baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ibrutinib o zanubrutinib dentro de los 30 días antes de la detección o durante la detección. Tofacitinib), upadacitinib, filgotinib, ibrutinib, zanubrutinib y fenebrutinib, o cualquier medicamento en investigación;
15. El tratamiento con ciclofosfamida o un agente biológico dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, incluidos, entre otros, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, infliximab), belimumab, ustekinumab, anifrolumab, secukinumab o atacéptico;
16. Intolerancia o contraindicación a la terapia de investigación, incluida una historia de alergias graves o reacciones alérgicas a los anticuerpos monoclonales, o una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes en la inyección de belimumab;
17. Vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la detección;
18. Prueba de embarazo en sangre positiva;
19. Pacientes con enfermedades malignas conocidas como tumores antes de la detección;
20. Pacientes que han participado en otros ensayos clínicos dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción;
21. Pacientes con depresión o tendencias suicidas;
22. Otras situaciones en las que el investigador cree que el paciente no es adecuado para participar en el estudio.