Blinatumomab in lupus eritematoso sistemico attivo refrattario (BRASLE)

Criteri di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei per l'iscrizione:

1. Età: ≥ 5 anni.
2. Diagnosi: diagnosticato con lupus eritematoso sistemico (SLE) in base ai criteri di classificazione EULA/ACR 2019.

3. Anticorpo positivo: almeno uno dei seguenti anticorpi positivi entro 12 mesi prima dello screening o durante il periodo di screening:

   • Anticorpo antinucleare (ANA) ≥ 1:80.
   • Anticorpo DNA (anti-dsDNA) a doppio filamento sopra il limite superiore del normale (ULN).
   • Anticorpo anti-Smith (anti-SM) sopra l'ULN.

4. Resistenza al trattamento: risposta inadeguata ad almeno tre dei seguenti:

   • Corticosteroidi orali (OCS),
   • Antimalarici,
   • Immunosoppressori convenzionali (ad es. ciclofosfamide, micofenolato mofetile, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomide),
   • Biologici (ad es. Tulip-2, Belimumab, Rituximab). Almeno un trattamento deve coinvolgere immunosoppressori o biologici.
5. Punteggio SLEDAI-2000: ≥ 6 basato sul sistema di punteggio SLEDAI-2000.

6. Trattamento standard stabile: attualmente riceve uno o più dei seguenti trattamenti a una dose stabile:

   • OCS: ≤ 20 mg/giorno di prednisone o equivalente, con la dose stabile per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
   • Antimalarici: dose stabile per almeno 7 giorni prima della prima dose.
   • Immunosoppressori convenzionali: dose stabile per almeno 6 settimane prima dello screening e durante lo studio.

7. Parametri di laboratorio:

   • Conta dei linfociti assoluti (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L.
   • Conteggio delle cellule B periferico CD19+ ≥ 25 cellule/μl.
   • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 0,5 × 10⁹/L.
   • Emoglobina ≥ 80 g/L.
   • Conte di piastrine ≥ 75 × 10⁹/L.
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 55% senza anomalie significative dell'ECG.
   • Tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m².
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × Uln; Bilirubina totale ≤ 2 × Uln.
   • Nessuna grave lesione polmonare, Spo₂ ≥ 92%.
8. Contraccezione: le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo e accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 1 anno dopo l'infusione.
9. Consenso informato: il partecipante e il loro tutore legale devono fornire un consenso informato scritto, dimostrando la comprensione degli obiettivi di studio e la volontà.

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi i partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Malattia del sistema nervoso centrale: malattia neuropsichiatrica correlata al lupus attiva o instabile entro 60 giorni, inclusa epilessia, confusione, eventi cerebrovascolari, ecc.;
2. Nefrite acuta grave: terapia sostitutiva renale entro 3 mesi prima del periodo di screening o in corso, o malattia renale significativa che, a giudizio dello sperimentatore, può verificarsi e comportare la necessità di glucocorticoidi ad alte dosi (dose di prednisone ≥ 1 mg/kg /d o equivalente di altri ormoni), trattamento con ciclofosfamide o MMF entro i primi 3 mesi dallo studio;
3. Sindrome antifosfolipide grave entro 12 mesi prima o durante lo screening ；
4. Malarità cardiaca congenita o una storia di infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening, o grave aritmia (compresa la tachicardia ventricolare polimorfica, tachicardia ventricolare, ecc.); o combinato con versamento pericardico da moderato a grande, miocardite grave, ecc.; o segni vitali instabili, pazienti che hanno bisogno di farmaci per la raccolta della pressione sanguigna per mantenere la pressione sanguigna;
5. Soffre di altre malattie che richiedono la somministrazione a lungo termine di glucocorticoidi o agenti immunosoppressori;
6. Avere infezioni attive o infezioni incontrollabili che richiedono un trattamento sistemico entro una settimana prima dello screening;
7. Aver ricevuto un trapianto di organi solidi o un trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro tre mesi prima dello screening; o affetto da malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD) di grado 2 o superiore entro due settimane prima dello screening;
8. Storia di gravi infezioni ricorrenti o croniche, in particolare infezioni ricorrenti o croniche associate a problemi respiratori.
9. Livelli di immunoglobulina G inferiori al limite inferiore (5-8 anni: <4,5 g/L, 9 anni e oltre: <6,0 g/L);
10. Storia del virus dell'epatite B (HBV) Infezione o sierologia positiva che indica l'infezione da HBV corrente o passata. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV; test anticorpale HIV positivo) e infezione da virus dell'epatite C attivo (HCV) (acido ribonucleico HCV rilevabile [RNA]). Infezione attivo del virus del virus (EBV) attivo citomegalovirus (CMV) o Epstein-Barr;
11. Una storia di tubercolosi o tubercolosi attiva; o tubercolosi latente trattata prima della linea di base; o i soggetti con un risultato di test indeterminato che è stato sottoposto a screening positivo per PPD o-Spot possono essere ritestati, ma se anche il test di ripetizione è indeterminato, sono esclusi;
12. Aveva una storia di sindrome da attivazione dei macrofagi entro 1 mese prima dello screening;
13. Aveva ricevuto qualsiasi terapia anti-CD19 o anti-CD20, come rituximab, obinutuzumab, ocrelizumab o ofatumumab, entro 3 mesi prima dello screening o durante lo screening;
14. Hanno ricevuto un inibitore della JAK, un inibitore della tirosina chinasi (BTK) di Bruton o un inibitore della tirosina chinasi 2 (TYK2), baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ibrutinib o zanubrutinib entro 30 giorni prima o durante lo screening. Tofacitinib), Upadacitinib, Filgotinib, Ibrutinib, Zanubrutinib e Fenebrutinib, o qualsiasi farmaco sperimentale;
15. Trattamento con ciclofosfamide o agente biologico entro 4 settimane prima dell'iscrizione, inclusi ma non limitato ad adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, infliximab), Belimumab, ustekinumab, anifrolumab, secukinumab o atacicept;
16. Intolleranza o controindicazione alla terapia investigativa, tra cui una storia di gravi allergie o reazioni allergiche agli anticorpi monoclonali o un'ipersensibilità nota a nessuno degli ingredienti nell'iniezione di Belimumab;
17. Vaccino vivo entro 4 settimane prima dello screening;
18. Test di gravidanza su sangue positivo;
19. Pazienti con malattie maligne note come i tumori prima dello screening;
20. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici entro 3 mesi prima dell'iscrizione;
21. Pazienti con depressione o tendenze suicide;
22. Altre situazioni in cui lo sperimentatore ritiene che il paziente non sia idoneo a partecipare allo studio.