Un estudio clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de la inyección de células CAR-T de doble objetivo CLL1 y CD38 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria aguda

Criterios de inclusión:

1. Al momento de firmar el consentimiento informado, de 18 a 70 años (incluido el valor crítico);
2. Diagnosticado con leucemia mieloide aguda (a excepción de APL) basado en los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2022 y cumplir con los criterios de diagnóstico para la AML recurrente/refractaria (consulte las directrices chinas 2023 para el diagnóstico y el tratamiento de la leucemia mieloide aguda de refractary recidtual);
3. Expresión positiva de CLL1 y/o CD38 en células tumorales;
4. Supervivencia estimada ≥3 meses;
5. Tener un donante confirmado para el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Después de que se infundieron las células CAR-T, los sujetos podrían sufrir potenciales trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en cualquier momento;
6. Puntaje ECOG de 0 ~ 2 durante la fase de detección;

7. Reserva funcional adecuada de órganos:

   1. Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa ≤2.5 × Uln;
   2. Bilirrubina sérica total ≤2 × Uln, excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita (bilirrubina directa ≤1.5 × Uln en sujetos con síndrome de Gilbert);
   3. Actualización de creatinina sérica> 45 ml/min (calculado según la fórmula Cockcroft-Gault);
   4. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥45%;
   5. Saturación de oxígeno del dedo basal ≥92% en el aire de la habitación.
8. La capacidad de suspender los corticosteroides (dexametasona ≥3 mg/ día u otra dosis equivalente de hormonas) del día 7 y continúa hasta 30 días después de la infusión de células T carroes;
9. Las mujeres embarazadas del potencial de férula deben ser negativas para las pruebas de HCG (inmunofluorescencia) durante la detección y la línea de base. Los sujetos masculinos deben acordar no donar esperma durante al menos dos años después de la infusión. Los sujetos masculinos y su pareja sexual con potencial de maternidad deben acordar utilizar una anticoncepción altamente efectiva durante al menos 2 años después de la infusión;
10. Acepte hacer un seguimiento de acuerdo con el protocolo y los requisitos descritos en el formulario de consentimiento informado;
11. Firme voluntariamente el ICF.

Criterios de exclusión:

1. Alergia conocida a cualquiera de los ingredientes del fármaco que se utilizarán en este estudio;

2. Con antecedentes de los siguientes tratamientos concomitantes:

   1. Recibió una dosis acumulativa de prednisona (o corticosteroides equivalentes). Mayor o igual a ≥ 70 mg dentro de los 7 días previos a la aféresis;
   2. Según la evaluación del investigador, existe una comorbilidad que requiere el uso de corticosteroides sistémicos (≥ 70 mg de dosis total de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) u otros medicamentos inmunosupresivos dentro de las 12 semanas posteriores al tratamiento del estudio;
   3. Recibió la terapia antitumoral sistémica dentro de los 14 días previos a la aféresis o dentro de las cinco medias vidas del fármaco, lo que fuera más corto, incluida, entre otros, la terapia citotóxica, la terapia dirigida o un tratamiento farmacológico de investigación;
   4. Recibió radioterapia 4 semanas antes de la aféresis;
   5. Recibió infusión de linfocitos donantes dentro de las 6 semanas previas a la aféresis.
3. Se diagnosticó leucemia promielocítica aguda;
4. Previamente se ha recibido terapia CAR-T, terapia CAR-NK o cualquier otra terapia celular genéticamente modificada;
5. Recibió el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas dentro de los 6 meses posteriores a la fase de detección;
6. Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) en el momento de la detección o GVHD aguda o crónica activa dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción o la necesidad de fármacos inmunosupresores;
7. Una infección activa que requiere tratamiento sistémico;
8. Cualquier antecedentes de malignidad activa (excluyendo cáncer de piel no melanoma, carcinoma cervical in situ, cáncer de vejiga, cáncer de mama u otros tipos de cáncer similar, con un período de supervivencia libre de enfermedad de más de 5 años y sin signos de recurrencia después del tratamiento curativo);
9. Experimentado un accidente cerebrovascular o una convulsión dentro de los 6 meses previos a la firma del ICF;

10. Presencia de cualquier enfermedad del corazón de la siguiente manera:

    1. New York Heart Association (NYHA) Etapa III o insuficiencia cardíaca IV;
    2. Infarto de miocardio o injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) ≤ 6 meses antes de la inscripción;
    3. El ritmo cardíaco severo o las anormalidades de la conducción, como la arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo auricricular de grado II-III e intervalo QTCF corregido electrocardiográfico ≥480 ms;
    4. Historia de miocardiopatía no isquémica severa;
    5. Disfunción cardíaca (VI <45%), según lo evaluado por la ecocardiografía o el escaneo de adquisición multigatado, u otra enfermedad cardíaca clínicamente sintomática dentro de los 6 meses previos a la inscripción;
    6. Hipertensión clínicamente no controlada (presión arterial sistólica ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) (según la media de ≥2 mediciones).
11. Participación activa o pasada del sistema nervioso central o manifestaciones clínicas de afectación central en leucemia mieloide aguda;

12. Cualquier resultado positivo de los siguientes resultados de la prueba virológica:

    1. Anticuerpos del virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos contra el VIH);
    2. Antígeno superficial de hepatitis B (HBSAG) positivo; O anticuerpo de núcleo de hepatitis B (HBCAB) positivo, y el número de copias de ADN -ADN de virus de hepatitis B (VHB) más alto que el límite inferior de detección;
    3. Anticuerpo del virus de la hepatitis C positiva y ARN del virus de la hepatitis C más alto que el límite inferior de detección;
    4. Treponema pallidum anticuerpo (anticuerpo TPPA).
13. Hay fibrosis pulmonar;
14. Con enfermedades autoinmunes activas (p. Ej. Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, etc.);
15. Recibió vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la detección;
16. Recepción de cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la aféresis o un plan para recibir cirugías durante el estudio (excepto la biopsia de diagnóstico);
17. Mujeres embarazadas o mujeres lactantes que no aceptan renunciar a la lactancia materna, hombres y mujeres que planean tener hijos durante el período de estudio o dentro de los 2 años después de recibir el tratamiento del estudio;
18. Los efectos secundarios agudos causados ​​por el tratamiento previo no volvieron al grado 1 o inferior (excepto los que los investigadores juzgaron no tener riesgo de seguridad, como pérdida de cabello, hipotiroidismo estable después de la terapia de reemplazo hormonal, etc.);
19. Según el juicio del investigador, las condiciones que interfieren con la participación del sujeto en todo el juicio, confunden los resultados del ensayo o hacen participación en el juicio no en el mejor interés del sujeto.