Cue-102 en glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Tener el genotipo HLA-A*0201 según lo determinado por las pruebas genómicas realizadas localmente;
• Tener un glioblastoma de grado 4 confirmado histológicamente (OMS) Glioblastoma de grado 4, otro glioma maligno de grado 4 o GBM molecular (basado en la clasificación de la OMS de 2021) en primera recurrencia. Los pacientes con gliosarcoma no son elegibles;
• Estar dispuesto y poder proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el juicio;
• Ser ≥ 18 años de edad el día de firma de consentimiento informado;
• Tener un estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Apéndice A);
• Los participantes deben estar al menos 4 semanas desde el inicio del último ciclo de quimioterapia (al menos 6 semanas para nitrosoureas y al menos 1 semana para la dosificación metronómica) y al menos 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) para cualquier agente de investigación anterior. No hay un tiempo mínimo por el cese de Optune TTF ni para la terapia de vacuna contra el cáncer previo.
• MRI dentro de los 14 días previos al registro. Las IRM deben incluir imágenes vasculares cuando sea posible. La dosis de corticosteroides debe ser estable o disminuir durante al menos 5 días antes del escaneo. Si se agregan esteroides o la dosis de esteroides se incrementa entre la fecha de la exploración por resonancia magnética de detección y el inicio del tratamiento, se requiere una nueva resonancia magnética o TC;
• Los pacientes deben haber completado completamente la radioterapia inicial con o sin temozolomida diaria que incluye 60 Gy en 30 fracciones, 59.4 Gy en 1.8 Gy por fracción o equivalente;
• Al menos 12 semanas a partir de la finalización de la radioterapia +/- temozolomida. Los pacientes <12 semanas a partir de la finalización de la radioterapia pueden ser elegibles si tienen alguna de las siguientes opciones: 1) confirmación histopatológica del tumor recurrente; o 2) nueva enfermedad de mejora del contraste fuera del campo de radiación primaria. Los participantes que han recibido terapias de investigación como componente del tratamiento para GBM recién diagnosticado siempre que se cumplan los criterios de elegibilidad restantes;
• Los participantes deben haberse recuperado a la línea de base de grado 0 o 1 o pretratamiento de efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia previa (las excepciones incluyen alopecia, valores de laboratorio enumerados por criterios de inclusión y linfopenia, que es común después de la terapia con temozolomida);

• Los participantes deben cumplir con la siguiente función de órgano y médula como se define a continuación, todos los laboratorios de detección deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,500 /MCL
  • Plaquetas ≥100,000 / MCL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5.6 mmol/L (los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos empaquetados (PRBC) en las últimas 2 semanas)
  • Creatinina sérica ≤ 1.5 x Uln institucional o
  • El aclaramiento de creatinina medido o calculado (CRCL) ≥45 ml/min para el participante con niveles de creatinina> 1.5 x Uln institucional (CRCL debe calcularse según el estándar institucional, la TFG también se puede usar en lugar de creatinina o CRCL)
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 x Uln institucional o
  • Bilirrubina directa ≤ Uln institucional para participantes con niveles totales de bilirrubina> 1.5 x Uln institucional
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3.0 X Uln institucional o ≤ 5 x Uln institucional para los participantes con síndrome de Gilberts
  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 x Uln institucional a menos que el participante reciba terapia anticoagulante siempre que PT o APTT estén dentro del rango terapéutico de uso intencionado de anticoagulantes
  • La saturación de oxígeno basal en reposo por oximetría de pulso ≥92% en reposo

• Las mujeres de potencial de soporte infantil (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben tener una orina negativa o un embarazo en suero dentro de las 72 horas previas a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero;

  -Las mujeres en las siguientes categorías no se consideran WOCBP:

  • Premenarqual

  • Hembra premenopáusica con 1 de lo siguiente:

    • Histerectomía documentada
    • Salpingectomía bilateral documentada
    • Ooforectomía bilateral documentada
    • Nota: La documentación puede provenir de la revisión del personal del sitio de los registros médicos, el examen médico o la entrevista de historial médico del participante.

  • Hembra posmenopáusica

    • Un estado posmenopáusico se define como una menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

      ----- Se puede usar un alto nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal (HRT). Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, se requiere confirmación con dos mediciones FSH en el rango posmenopáusico.

    • Las mujeres en la TRH y cuyo estado menopáusico está en duda será necesario que use uno de los métodos de anticoncepción altamente efectivos no hormonales si desean continuar su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción al estudio.

• Las mujeres del potencial de soporte infantil (WOCBP; ver definición anterior), deben aceptar utilizar un método de anticoncepción altamente efectivo de manera consistente y correcta como se describe a continuación durante el tratamiento del estudio y durante 120 días después de la interrupción del tratamiento del estudio o el inicio de otra terapia contra el cáncer (lo que sea más corto);

  • Métodos anticonceptivos altamente efectivos que dependen del usuario A (tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta).

  • Anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestógeno)

    • i. Oral
    • II. Intravaginal
    • iii. Transdérmico
    • IV. Inyectable

  • Anticoncepción hormonal solo progestógeno

    • v. Oral
    • VI. Inyectable

  • Métodos altamente efectivos que tienen baja dependencia del usuario (tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta)

    • Progestógeno: solo implante anticonceptivo
    • Dispositivo intrauterino del sistema intrauterino de liberación de hormonas (IUS) (IUD)
    • Oclusión de tubales bilateral
    • Pareja vasectomizada (una pareja vasectomizada es un método de anticoncepción altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual masculina del WOCBP y se ha confirmado la ausencia de esperma. Si no, se debe usar un método de anticoncepción altamente efectivo adicional).
    • La abstinencia sexual (la abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el tratamiento del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante).

    • Notas: El uso debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para los participantes de estudios clínicos.

      • a. Las tasas de falla de uso típicas son más bajas que las tasas de falla de uso perfecto (es decir, cuando se usan de manera consistente y correcta).
      • b. Si la eficacia de la anticoncepción hormonal disminuye potencialmente debido a la interacción con el tratamiento del estudio, los condones deben usarse además de la anticoncepción hormonal durante el período de tratamiento y al menos durante el tratamiento del estudio y durante 120 días después de la interrupción del tratamiento del estudio después de la última dosis de tratamiento del estudio o la iniciación de otras terapia del cáncer (que sea más baja).
      • do. Si se requiere localmente, de acuerdo con las pautas del Grupo de Facilitación de ensayos clínicos (CTFG), los implantes anticonceptivos aceptables se limitan a los que inhiben la ovulación.

• Los participantes masculinos deben aceptar usar al menos uno de los siguientes métodos de anticoncepción a partir de la primera dosis de terapia de estudio durante 120 días después de la última dosis de terapia o el inicio de otras terapia contra el cáncer (lo que sea más corto):

  • Sea abstinente de la relación sexual con pene-vaginal como su estilo de vida habitual y preferido (abstinente a largo plazo y persistente) y acepta permanecer abstinente

  • Use un condón masculino más el uso de una pareja de un método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año cuando tenga relaciones sexuales con pene-vaginal con una mujer de potencial de maternidad que actualmente no está embarazada.

    • a. Nota: Los hombres con una pareja embarazada o de lactancia deben aceptar permanecer abstinentes de las relaciones sexuales con pene-vaginal o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración del pene.

Criterios de exclusión:

• Recibió cualquier terapia para la recurrencia tumoral que no sea la cirugía;
• Más de un episodio de tumor recurrente o progresivo;
• Actualmente participa o planea participar en otro estudio de un agente de investigación o utilizando un dispositivo de investigación.
• Tumor principalmente localizado en el tronco encefálico o la médula espinal;
• Presencia de tumor multifocal, tumor bi-hemisférico (evidencia radiográfica de tumor que se extiende desde un hemisferio al otro a través del cuerpo calloso), enfermedad leptomenaje o extracraneal difusa;
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia;
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante la plena duración del ensayo, o no es lo mejor para el participante para participar, en opinión del investigador tratante. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pectoris de angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio;
• Tiene antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción;
• Tiene evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral en la exploración de resonancia magnética de referencia que no sean las que son de grado ≤ 1 y postoperatorios o estables en al menos 2 exploraciones de resonancia magnética consecutiva;
• Tiene sangrado gastrointestinal o cualquier otro evento de hemorragia/sangrado CTCAE Grado> 3 dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción;
• Tiene una malignidad adicional conocida que está progresando o requiere un tratamiento activo dentro del 1 año posterior al inicio del fármaco del estudio, excepto los tratados solo con terapia quirúrgica (p. Ej. Carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ que ha sufrido terapia potencialmente curativa);
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, la tiroxina, la insulina o el reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o la disfunción pituitaria/hipotalámica, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico;
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual;
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica dentro de los 7 días previos a la inscripción;
• Ha conocido los trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interfieren con la cooperación con los requisitos del juicio;
• Tiene una historia conocida de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) y está recibiendo terapia antirretroviral.
• Ha conocido la hepatitis B activa (por ejemplo, HBSAG reactiva) o la hepatitis C (por ejemplo, se detecta el ARN del VHC [cualitativo]);
• Tiene antecedentes de heridas o úlceras no curativas, o refracturas óseas dentro de los 3 meses de fractura;
• Tiene una historia de tromboembolismo arterial dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción;
• Ha tenido una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, incluido el infarto de miocardio, la angina inestable, la enfermedad vascular periférica de grado 2 o mayor, el accidente cerebrovascular, el ataque isquémico transitorio, la insuficiencia cardíaca congestiva o las arritmias no controladas por la medicación ambiente, la angioplástica transluminal transluminal, la angioplastas transluminal percutánea;
• Tiene una historia conocida de TB activa (bacillus tuberculosis);
• Tiene una hipersensibilidad conocida en cualquiera de los productos de terapia de estudio y/o cualquiera de sus excipientes;
• Está embarazada o amamantando o esperando concebir dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de detección durante 120 días después de la última dosis de tratamiento de ensayo o el inicio de otras terapia contra el cáncer (lo que sea más corto). Las mujeres embarazadas están excluidas porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos que afectan un feto en desarrollo y/o la madre secundaria al tratamiento con Cue-102. También existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos que afectan a los lactantes de enfermería secundarios al tratamiento de la madre con cue-102, por lo tanto, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con cue-102;
• Está recibiendo cualquier forma de terapia inmunosupresora (p. Terapia esteroides sistémica crónica que excede la dosis de 10 mg diarias de prednisona equivalente) dentro de los 7 días previos a la inscripción;
• Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos, además de los corticosteroides sistémicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.), dentro de los seis meses posteriores a la inscripción;

• Requiere tratamiento con corticosteroides sistémicos de dosis altas definidas como dexametasona> 2 mg/día o bioequivalente durante al menos 3 días consecutivos dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción;

  • Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg de equivalentes diarios de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  • Los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatacionales (con una absorción sistémica mínima).
  • Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, ≤10 mg/día de equivalentes de prednisona.
  • Se permite un breve curso de corticosteroides para profilaxis (p. Ej., Alergia de colorante de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autocumunales (p. Ej., Reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por alérgeno de contacto).
• Requiere anticoagulación terapéutica con warfarina al inicio; Los pacientes deben estar fuera de la warfarina o los anti-coagulantes derivados de warfarina durante al menos 7 días antes de la inscripción; Sin embargo, se permite la terapia terapéutica o profiláctica con heparina de bajo peso molecular;

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la inscripción;

  • Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacillus calmette -guérin (BCG) y vacuna tifoidea. Las vacunas de influenza estacionales para la inyección generalmente son vacunas contra el virus y están permitidas; Sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasal (por ejemplo, Flumist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.
• Antecedentes de pancreatitis aguda dentro de los 3 meses previos a la inscripción;
• Diverticulitis que es clínicamente significativa en la opinión del investigador en función del alcance o la gravedad de la enfermedad conocida y/o la aparición de bengalas clínicamente significativas dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.