Botensilimab, Balstilimab y SBRT en cáncer colorrectal

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma de origen colorrectal confirmado histológicamente o citológicamente.
• Estado MSI-H o PMMR confirmado por IHC o PCR.
• Debe tener al menos 1 lesión hepática medible (≥ 1 cm) previamente no irradiada por la RT ablativa y puede cumplir con limitaciones de dosis; Se permiten 5 lesiones máximas dadas que cada lesión no es mayor de 3 cm. Debe tener al menos 1 otra lesión extrahepática medible no irradiada (≥ 1 cm), fuera del campo RT. Debe tener al menos 700 cc de hígado no afectado.
• Debe haber recibido o confirmado intolerancia a 5-FU, oxaliplatino e irinotecan (en cualquier combinación).
• Edad ≥18 años
• Estado de rendimiento de ECOG ≤ 1
• Esperanza de vida de más de 3 meses.

• Los participantes deben cumplir con la siguiente función de órgano y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 /MCL
  • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000 /MCL
  • Plaquetas (PLT) ≥ 100,000 /MCL
  • Hemoglobina (HGB) ≥ 8 g/dL sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la medición
  • AST y ALT ≤ 2.5 x Uln
  • Bilirrubina total ≤ 1.5 x Uln o <3 mg/dL para los participantes con síndrome de Gilbert
  • El espacio libre de creatinina ≥ 40 ml/min si se calcula usando Cockcroft-Gault Fórmula

• Se sabe que los efectos de la radiación en el feto humano en desarrollo son teratogénicos y no se ha establecido la seguridad de botensilimab y balstilimab en mujeres embarazadas y sus fetos.

  -La mujer del potencial de maternidad (WOCBP) y los hombres con socios de WOCBP deben aceptar usar medidas anticonceptivas altamente efectivas a partir de la detección durante 5 meses (180 días) después de la última dosis de balstilimab y/o botsilimab.

• WOCBP debe tener una prueba negativa de embarazo en suero o orina (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG).
• Los participantes con una malignidad previa o concurrente cuya historia o tratamiento natural no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Los participantes que han tenido quimioterapia, terapia de moléculas pequeñas dirigidas o terapia de estudio dentro de los 14 días previos al tratamiento del protocolo, o aquellos que no se han recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a los agentes administrados más de 2 semanas antes.

  • Excepción: se permiten los participantes con ≤ neuropatía de grado 2.
  • Si el participante recibió una cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento con protocolo.
• Enfermedad autoinmune conocida o sospechada, activa

• Condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diaria) u otros medicamentos inmunosupresoros dentro de los 14 días previos al estudio de la administración de medicamentos.

  -Excepciones: esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatacionales (con una absorción sistémica mínima). Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si> 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un breve curso de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al tinte de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autocuminosas (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por alérgenos de contacto).

• TB positivo (Bacillus tuberculosis) en la detección. Nota: La prueba de la piel no está permitida. Las pruebas basadas en el ensayo de liberación de interferón-gamma (IGRA), como las pruebas de oro TB cuantiferon, y las pruebas T-Spot TB son aceptables.
• Obstrucción del intestino parcial o completo en los últimos 3 meses, signos/ síntomas de obstrucción intestinal o evidencia radiológica conocida de obstrucción impedible.
• La ascitis refractaria definida como requerir 2 o más paracenceses terapéuticas con las últimas 4 semanas, o ≥ veces dentro de los últimos 90 días, o ≥ tiempo en las últimas 2 semanas antes de la entrada al estudio, o requerir diuréticos dentro de las 2 semanas posteriores a la entrada de estudio.
• Historia conocida de infección activa o crónica de VHC o VHC

• Historia conocida de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocida (SIDA). Estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia con supresión de médula.

  - Excepciones: los pacientes con CD4> 200 células/mm3 y/o carga viral indetectable son elegibles.

• La enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección continua o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pectoris inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con los requisitos del estudio.
• Trastornos de abuso psiquiátrico o de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• El participante está embarazada, amamantando, esperando concebir o padre a los niños dentro de la duración proyectada del juicio, comenzando con la visita de consentimiento hasta 120 días para mujeres y 120 días para los hombres, después de la última dosis de tratamiento de estudio.

Existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes de enfermería secundarios al tratamiento de la madre con radiación, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con radiación.

• Historia conocida de, o cualquier evidencia de neumonitis activa y no infecciosa.
• Infección activa que requiere terapia sistémica.

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la terapia de estudio. Las vacunas contra la influenza intranasal (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas vidas atenuadas y no están permitidas.

  -Excepción: las vacunas de influenza estacionales para la inyección generalmente se inactivan las vacunas contra la gripe y están permitidas.

• Historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cualquier agente de estudio.
• Historia de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Metástasis cerebrales no controladas. Los participantes tratados con radiación> 4 semanas antes del registro, con imágenes de seguimiento que muestran control son elegibles.
• Participantes que presentan diarrea activa significativa.