Botensilimab, Balstilimab e SBRT em câncer colorretal

Critérios de inclusão:

• Os participantes devem ter adenocarcinoma histologicamente ou citologicamente confirmado de origem colorretal.
• Status MSI-H ou PMMR confirmado por IHC ou PCR.
• Deve ter pelo menos 1 lesão hepática mensurável (≥ 1 cm) previamente não irradiada, passível de RT ablativa e pode atender às restrições de dose; São permitidos no máximo 5 lesões, considerando que cada lesão não é maior que 3 cm. Deve ter pelo menos 1 outro lesão extra -hepática mensurável (≥ 1 cm) não irradiada, fora do campo de RT. Deve ter pelo menos 700 cc de fígado não afetado.
• Deve ter recebido ou confirmado intolerância a 5-FU, oxaliplatina e irinotecano (em qualquer combinação).
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho do ECOG ≤ 1
• Expectativa de vida superior a 3 meses.

• Os participantes devem atender à seguinte função de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 /MCL
  • Glóbulos brancos (WBC) ≥ 2000 /MCL
  • Plaquetas (PLT) ≥ 100.000 /MCL
  • Hemoglobina (HGB) ≥ 8 g/dL sem transfusão dentro de 2 semanas após a medição
  • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x uln ou <3 mg/dl para participantes com síndrome de Gilbert
  • Apuração da creatinina ≥ 40 ml/min Se calculada usando fórmula Cockcroft-Gault

• Sabe -se que os efeitos da radiação no feto humano em desenvolvimento são teratogênicos e a segurança do botetensilimabe e do balstilimabe em mulheres grávidas e seus fetos não foi estabelecida.

  -Mulher do potencial de gravidez (WOCBP) e homens com parceiros WOCBP devem concordar em usar medidas contraceptivas altamente eficazes que começam na triagem por 5 meses (180 dias) após a última dose de balstilimab e/ou botetensilimab.

• O WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro negativo ou urina (sensibilidade mínima 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG).
• Os participantes com malignidade prévia ou simultânea cuja história ou tratamento natural não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação são elegíveis para este estudo.
• Capacidade de entender e a disposição de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

• Os participantes que tiveram quimioterapia, terapia de pequenas moléculas direcionadas ou terapia de estudo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do protocolo, ou aqueles que não se recuperaram (ou seja, ≤ grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes.

  • Exceção: Os participantes com neuropatia de ≤ grau 2 são permitidos.
  • Se o participante recebeu uma grande cirurgia, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do início do tratamento do protocolo.
• Doença conhecida ou suspeita, ativa e auto -imune

• Condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg por equivalentes de prednisona diariamente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes do estudo da administração de medicamentos.

  --Cepções: esteróides inalados ou tópicos e doses de substituição adrenal> 10 mg diariamente equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença auto-imune ativa. Os indivíduos podem usar corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalacionais (com absorção sistêmica mínima). Doses de substituição fisiológica de corticosteróides sistêmicas são permitidas, mesmo que> 10 mg/dia equivalentes de prednisona. É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia ao corante de contraste) ou para o tratamento de condições não-autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardado causada pelo alérgeno do contato).

• TB positivo (Bacillus tuberculosis) na triagem. NOTA: O teste da pele não é permitido. Testes baseados no ensaio de liberação de interferon-gama (IGRA), como os testes de Gold TB de Quantiferon e T-Spot T, são aceitáveis.
• Obstrução intestinal parcial ou completa nos últimos 3 meses, sinais/ sintomas de obstrução intestinal ou evidência radiológica conhecida de impedimento impedindo.
• Ascites refratárias definidas como exigindo 2 ou mais paracenteses terapêuticas com as últimas 4 semanas, ou ≥ vezes nos últimos 90 dias, ou ≥ tempo nas últimas 2 semanas antes da entrada do estudo, ou exigindo diuréticos nas duas semanas após a entrada do estudo.
• História conhecida de infecção ativa ou crônica por HBV ou HCV

• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS). Esses participantes correm um risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula.

  - Exceções: pacientes com CD4> 200 células/mm3 e/ou carga viral indetectável são elegíveis.

• Doença intercurrent não controlada, incluindo, entre outros, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos de estudo.
• Distúrbios de abuso psiquiátrico ou de substâncias conhecidos que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• O participante está grávida, amamentando, esperando conceber, ou filhos, na duração projetada do julgamento, começando com a visita de consentimento por 120 dias para mulher e 120 dias para homens, após a última dose de tratamento de estudo.

Existe um risco desconhecido, mas potencial de eventos adversos em bebês de enfermagem, secundário ao tratamento da mãe com radiação, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com radiação.

• História conhecida de ou qualquer evidência de pneumonite ativa e não infecciosa.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.

• Recebeu uma vacina ao vivo dentro de 30 dias após o início da terapia de estudo. As vacinas influenza intranasais (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vidas atenuadas e não são permitidas.

  -Exceção: as vacinas sazonais sobre influenza para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas.

• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica similares a qualquer agente de estudo.
• História de reação grave de hipersensibilidade a qualquer anticorpo monoclonal.
• Metástases cerebrais não controladas. Os participantes tratados com radiação> 4 semanas antes do registro, com imagens de acompanhamento mostrando o controle são elegíveis.
• Os participantes que apresentam diarréia ativa significativa.