Pyridostigmiinin pilottitutkimus immuunijärjestelmän aktivoitumisen yhteydessä HIV-1-potilailla, joilla on riittämätön immuunivaste

HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla HAART estää viruksen replikaatiota, mikä näkyy vähentyneenä viruskuormana ja CD4+ T-solujen esiintymistiheyden palautumisena. Jälkimmäinen liittyy pienentyneeseen opportunististen tartuntatautien ja kuoleman riskiin. T-solujen palautuminen vaihtelee kuitenkin suuresti yksilöiden sisällä, mikä viittaa siihen, että virologinen hävittäminen on vain yksi tekijä.

Immuunihäiriönä tunnettu ilmiö on ollut hyvin tiedossa. Se kuvastaa alapopulaatiota - jopa 30 % potilaista -, jossa viruksen replikaatio estyy riittävästi, mutta CD4+ -solutasot nousevat maltillisesti (turvatason alapuolella). Tässä tilanteessa potilaat ovat edelleen alttiita opportunistisille infektioille, sairauden etenemiseen ja kuolemaan. Erilaisia ​​mekanismeja on ehdotettu, mutta yksi yhteinen tekijä on tehostunut CD4+-soluaktivaatio, joka johtaa solujen toimintahäiriöihin ja apoptoosiin.

Tiedetään, että tulehdusvaste pystyy aktivoimaan anti-inflammatorisen kolinergisen reitin, jossa asetyylikoliinia (ACh) vapautuu, ja se puolestaan ​​aktivoi nikotiinireseptoreita makrofageissa. Tuloksena on tulehduksellisten sytokiinien, kuten TNF-a:n ja IL-1:n, vähentynyt synteesi. Olemme äskettäin osoittaneet ex-vivo, proof-of-concept -tutkimuksessa, joka tehtiin HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä infektion varhaisissa vaiheissa (ei vaadi erityistä hoitoa), että pyridostigmiini vähentää CD4+-solujen aktivaatiota ja lisää säätelevän T:n alapopulaatiota. -solut (T-reg).

Pyridostigmiinin, ACh-esteraasin estäjän, on osoitettu olevan turvallinen muissa väestöryhmissä, mukaan lukien terve Persianlahden sodan sotilashenkilöstö ja Myasthenia Gravis -potilaat. Sen hypoteettinen vaikutus on se, että se vähentää luonnollisesti esiintyvän ACh:n hajoamisnopeutta (vagushermon vapauttama) ACh-esteraasientsyymin vaikutuksesta. Tämä puolestaan ​​tehostaa sen kytkeytymistä nikotiinireseptoreihin makrofageissa, mikä aiemman tutkimuksemme (julkaisematon tieto) mukaan parantaa T-solumiljöö, vähentää T-solujen aktivaatiota (hyvin tunnettu apoptoosin laukaisee) ja tehostaa T-reg-proliferaatiota. .

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, lisääkö pyridostigmiinin lisääminen erittäin aktiiviseen antiretroviraaliseen hoitoon (HAART) CD4+ T-solujen määrää epäsopivilla potilailla, joilla viruskuorma vähenee, mutta T-solutasot pysyvät alhaisina hoidon aloittamisen jälkeen. .