Badanie pilotażowe pirydostygminy po aktywacji immunologicznej u pacjentów z HIV-1, którzy mają niewystarczającą odpowiedź immunologiczną

U pacjentów zakażonych HIV-1 HAART hamuje replikację wirusa, czego wyrazem jest zmniejszone miano wirusa i powrót do częstotliwości limfocytów T CD4+. To ostatnie wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju oportunistycznych chorób zakaźnych i śmierci. Odzyskiwanie komórek T jest jednak bardzo zmienne u poszczególnych osób, co sugeruje, że eradykacja wirusologiczna jest tylko jednym z jej czynników.

Zjawisko znane jako niezgodność immunologiczna jest dobrze znane. Odzwierciedla to subpopulację – aż 30% pacjentów – u których występuje odpowiednie zahamowanie replikacji wirusa, ale poziom komórek CD4+ wzrasta nieznacznie (poniżej poziomu bezpieczeństwa). W tych warunkach pacjenci pozostają podatni na rozwój infekcji oportunistycznych, progresję choroby i śmierć. Zaproponowano różne mechanizmy, ale jednym wspólnym czynnikiem jest zwiększona aktywacja komórek CD4+, prowadząca do dysfunkcji komórek i apoptozy.

Wiadomo, że odpowiedź zapalna jest w stanie aktywować przeciwzapalny szlak cholinergiczny, w którym uwalniana jest acetylocholina (ACh), która z kolei aktywuje receptory nikotynowe w makrofagach. Rezultatem jest zmniejszona synteza cytokin zapalnych, takich jak TNF-α i IL-1. Niedawno wykazaliśmy w badaniu ex vivo, przeprowadzonym na osobach zakażonych wirusem HIV we wczesnych fazach zakażenia (niewymagających specyficznego leczenia), że pirydostygmina zmniejsza aktywację komórek CD4 + i wzrost subpopulacji regulatorowych T. -komórki (T-reg).

Wykazano, że pirydostygmina, inhibitor ACh-esterazy, jest bezpieczna w innych populacjach, w tym u zdrowego personelu wojskowego z wojny w Zatoce Perskiej i pacjentów z myasthenia gravis. Jego hipotetyczny efekt polega na zmniejszeniu tempa degradacji naturalnie występującej ACh (uwalnianej przez nerw błędny) przez enzym ACh-esterazę. To z kolei zwiększa jego sprzężenie z receptorami nikotynowymi w makrofagach, co zgodnie z naszym poprzednim badaniem (dane niepublikowane) poprawia środowisko komórek T, zmniejsza aktywację komórek T (dobrze znany czynnik wyzwalający apoptozę) i zwiększa proliferację T-reg .

Celem tego badania jest ustalenie, czy dodanie pirydostygminy do wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) zwiększa liczbę limfocytów T CD4+ u niezgodnych pacjentów, u których miano wirusa zmniejsza się, ale poziom limfocytów T pozostaje niski po rozpoczęciu leczenia .