Sytarabiinin terapeuttisen seurannan kiinnostavuus akuutissa myelooisessa leukemiassa: onko olemassa perustuslaillisia biomarkkereita

Tausta ja perustelut: Onkologian personoidun lääketieteen kehittäminen on tähän asti perustunut somaattisten biomarkkerien käyttöön, jotta terapeutille on kerrottu annettavan molekyylin tai molekyylien valinnasta kunkin verisairauden geneettisen ja molekyyliprofiilin perusteella. Tässä projektissa ehdotamme terapeuttisen yksilöllistämisstrategian laajentamista annostusalueelle. Nykyään sytarabiini on yksi kahdesta leukemian, akuutin myelooisen leukemian (AML) hoidon pilarista yhdessä antrasykliinin ja sytarabiinin kanssa ("3 + 7" -hoitojärjestelmä) induktiokurssin aikana ja yleensä monoterapian konsolidointihoitojen aikana. Hoito-ohjelmien ja protokollien mukaan sytarabiinia määrätään vakioannoksena (SD = 100-200 mg / m² / vrk), väliannoksena (ID = 1 - 1,5 g / 12H kaikki 3 päivää) tai suuri annos (DH = 2). 3 g/m² 12 tunnin välein 3 päivän ajan). Valinta näiden eri annostasojen välillä on edelleen kiistanalainen (Lowenberg et al. 2013), ja riski-hyötysuhde on hyvin kapea. Eri yhteistyöryhmät todellakin vertasivat kahta annostusohjelmaa pienimmän ja maksimiannoksen välisillä tekijöillä, jotka vaihtelivat 1,7-kertaisesta 34-kertaiseen ryhmien välillä (ex Australian haararyhmä 1400 mg/m vs. 48 000 mg/m kumulatiivinen annos sytarabiinia). Vertaansa vailla olevien annoserojen suuruus kuvaa tämän AML:n hoidossa keskeisen molekyylin ymmärtämisen ja ymmärtämisen monimutkaisuutta. Huolimatta monista tutkimuksista, joissa keskityttiin sytarabiinin optimaaliseen annokseen välillä 1400 mg/m² - 90 000 mg/m² (saksalainen ryhmä) (mukaan lukien tällä hetkellä ranskalainen Intergroup leukemia-ALFA FILO aikuisten BIG1-protokollan mukaisesti), mikään ei arvioinut a priori yksilöllinen annoksen säätö potilastietojen farmakogeneettisten tietojen mukaan. Nykykäytännössä annokset mukautetaan jälkikäteen ja niitä pienennetään empiirisesti havaitun toksisuuden jälkeen (20 % potilaista) (Lowenberg et al. 2013). Tämä mukautuminen jälkikäteen merkitsee potilaan mahdollisuuden menettämistä. Samoin aliannostetut potilaat myrkyllisyyden pelosta on myös toinen menetetty mahdollisuus. Hypoteesimme on, että optimaalinen sytarabiiniannos ei riipu pelkästään potilaan patologian ominaisuuksista (riskiryhmät mukaan lukien sytogeneettiset tiedot, biologia, molekyyli), vaan myös potilaan yksilöllisistä ominaisuuksista (metaboliaentsyymien ja kantajien geneettinen tila). PK/PD-tyyppinen matemaattinen malli voisi, perustuen varhaisiin verenkiertotasojen havaintoihin, pystyä ennustamaan nopeasti kunkin potilaan farmakodynaamisen vaikutuksen, mikä mahdollistaa annosten nopean yksilöimisen. Tällainen työkalu voisi mahdollistaa tulevaisuudessa annoksen muuttamisen ehdottamisen aikaisin hoidon aloittamisen jälkeen ennen toksisuuden alkamista, mikä ennustaa, että sytarabiinin altistustasot korreloivat potilaan kliinisen kehityksen kanssa.