Interesse an einer therapeutischen Nachsorge von Cytarabin bei der akuten myeloischen Leukämie: Gibt es konstitutionelle Biomarker?

Hintergrund und Begründung: Die Entwicklung der personalisierten Medizin in der Onkologie stützte sich bisher auf die Verwendung somatischer Biomarker, um den Therapeuten über die Wahl des zu verabreichenden Moleküls oder der zu verabreichenden Moleküle auf der Grundlage des genetischen und molekularen Profils jeder Blutkrankheit zu informieren. In diesem Projekt schlagen wir vor, die therapeutische Individualisierungsstrategie auf die Dosierungsdomäne auszudehnen. Heute ist Cytarabin eine von zwei Säulen der Behandlung der Leukämie Akute myeloische Leukämie (AML) in Kombination mit einem Anthrazyklin plus Cytarabin („3 + 7“-Therapieschema) während des Induktionskurses und in der Regel während der Monotherapie-Konsolidierungsbehandlungen. Gemäß den Behandlungsschemata und -protokollen wird Cytarabin in einer Standarddosis (SD = 100-200 mg / m² / Tag), einer mittleren Dosis (ID = 1 bis 1,5 g / 12 Stunden für alle 3 Tage) oder einer hohen Dosis (DH = 2) verschrieben bis 3 g / m² alle 12 Stunden während 3 Tagen). Die Wahl zwischen diesen unterschiedlichen Dosierungen bleibt stark umstritten (Lowenberg et al. 2013) mit einem sehr engen Nutzen-Risiko-Verhältnis. Tatsächlich verglichen die verschiedenen kooperativen Gruppen zwei Dosierungsschemata mit Faktoren zwischen der minimalen Dosis und der maximalen Dosis, die zwischen den Gruppen vom 1,7-fachen bis zum 34-fachen reichten (z. B. australische Armgruppe 1400 mg/m vs. 48.000 mg/m kumulative Dosis Cytarabin). Das Ausmaß der unübertroffenen Dosisunterschiede veranschaulicht die Komplexität des Verständnisses und Verständnisses dieses zentralen Moleküls für die Behandlung von AML. Trotz der vielen Studien, die sich auf die optimale Dosis von Cytarabin im Bereich von 1400 mg / m² bis 90 000 mg / m² (deutsche Gruppe) konzentrierten (einschließlich derzeit der französischen Intergruppe von Leukämie-ALFA FILO-Erwachsenen unter dem BIG1-Protokoll), bewertete keine die Relevanz von die a priori individuelle Dosisanpassung in Abhängigkeit von den pharmakogenetischen Patientendaten. In der aktuellen Praxis werden die Dosen a posteriori angepasst und empirisch nach der beobachteten Toxizität des Auftretens reduziert (20 % der Patienten) (Lowenberg et al. 2013). Diese Anpassung a posteriori ist ein Verlust an Möglichkeiten für den Patienten. Ebenso sind unterdosierte Patienten aus Angst vor Toxizität ebenfalls eine weitere verpasste Chance. Unsere Hypothese ist, dass die optimale Cytarabin-Dosis nicht nur von den Merkmalen der Pathologie des Patienten (Risikogruppen einschließlich zytogenetischer Daten, Biologie, Molekularbiologie), sondern auch von den individuellen Merkmalen des Patienten (genetischer Status von Stoffwechselenzymen und Trägern) abhängt. Ein mathematisches Modell der PK/PD-Art könnte, basierend auf frühen Beobachtungen der zirkulierenden Spiegel, in der Lage sein, die pharmakodynamische Wirkung bei jedem Patienten schnell vorherzusagen, was eine schnelle Individualisierung der Dosierungen ermöglicht. Ein solches Instrument könnte es in Zukunft ermöglichen, Dosisanpassungen frühzeitig nach Beginn der Behandlung vor dem Einsetzen der Toxizität vorzuschlagen, um vorherzusagen, dass die Expositionsspiegel von Cytarabin mit der klinischen Entwicklung des Patienten korrelieren.