Zainteresowanie terapeutyczną obserwacją cytarabiny w ostrej białaczce szpikowej: czy istnieją konstytucyjne biomarkery

Tło i uzasadnienie: Rozwój medycyny spersonalizowanej w onkologii opierał się dotychczas na wykorzystaniu biomarkerów somatycznych do informowania terapeuty o wyborze cząsteczki lub cząsteczek do podania w oparciu o profil genetyczny i molekularny każdej choroby krwi. W tym projekcie proponujemy rozszerzenie strategii indywidualizacji terapeutycznej ukierunkowanej na domenę dawkowania. Obecnie cytarabina jest jednym z dwóch filarów leczenia białaczki Ostra białaczka szpikowa (AML) w skojarzeniu z antracykliną plus cytarabiną (schemat terapeutyczny „3 + 7”) w trakcie kursu indukującego i zwykle w monoterapii w leczeniu konsolidacyjnym. Zgodnie ze schematami i protokołami leczenia cytarabina jest przepisywana w dawce standardowej (SD = 100-200 mg/m2/dobę), dawce pośredniej (ID = 1 do 1,5 g/12 godzin przez wszystkie 3 dni) lub dużej dawce (DH = 2 do 3 g/m² co 12 godzin przez 3 dni). Wybór między tymi różnymi poziomami dawek pozostaje przedmiotem intensywnych dyskusji (Lowenberg i in. 2013) z bardzo wąskim stosunkiem korzyści do ryzyka. Rzeczywiście, różne grupy współpracujące porównywały dwa schematy dawkowania ze współczynnikami między dawką minimalną a maksymalną w zakresie od 1,7 do 34 razy między grupami (z australijskiej grupy otrzymującej 1400 mg/m2 vs. 48 000 mg/m2 skumulowanej dawki cytarabiny). Wielkość niezrównanych różnic w dawkach ilustruje złożoność zrozumienia i zrozumienia tej kluczowej cząsteczki w leczeniu AML. Pomimo wielu badań skupiających się na optymalnej dawce cytarabiny w zakresie od 1400 mg/m² do 90 000 mg/m² (grupa niemiecka) (w tym obecnie francuska Intergrupa ds. a priori indywidualne dostosowanie dawki w zależności od danych farmakogenetycznych pacjenta. W obecnej praktyce dawki są dostosowywane a posteriori i zmniejszane empirycznie po zaobserwowanej toksyczności występowania (20% pacjentów) (Lowenberg et al. 2013). Ta adaptacja a posteriori jest utratą szansy dla pacjenta. Podobnie, niedostatecznie dawkowani pacjenci z obawy przed toksycznością to także kolejna stracona szansa. Stawiamy hipotezę, że optymalna dawka cytarabiny zależy nie tylko od charakterystyki patologii pacjenta (grupy ryzyka w tym dane cytogenetyczne, biologiczne, molekularne), ale także od indywidualnych cech pacjenta (status genetyczny enzymów metabolicznych i nośników). Model matematyczny typu PK/PD mógłby, w oparciu o wczesne obserwacje poziomów w krążeniu, być w stanie szybko przewidzieć efekt farmakodynamiczny u każdego pacjenta, umożliwiając szybką indywidualizację dawek. Takie narzędzie mogłoby w przyszłości umożliwić proponowanie dostosowania dawki wcześnie po rozpoczęciu leczenia przed wystąpieniem toksyczności, przewidując, że poziomy ekspozycji na cytarabinę korelują z ewolucją kliniczną pacjenta.