Peräkkäinen AG ja mFOLFOX yhdistettynä serplulimabi-injektioon ja bevasitsumabi-injektioon hoitamattoman pitkälle edenneen haimasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. vapaaehtoisesti suostumaan osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen;
2. ≥18-vuotias ja ≤75-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivänä sukupuolesta riippumatta;
3. Haiman duktaalinen adenokarsinooma, joka on vahvistettu patologisella histologialla tai sytologialla;
4. Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa paikallisesti edenneen tai metastaattisen haimasyövän hoitoon, jota ei voida leikata;
5. Mitattavissa olevat leesiot lähtötilanteessa RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti; jos potilaalla on lähtötilanteessa vain yksi mitattavissa oleva leesio, leesion alue ei saa olla aiemmin saanut sädehoitoa tai on oltava näyttöä leesion merkittävästä etenemisestä sädehoitohoidon päätyttyä;
6. ECOG-fyysisen tilan pistemäärä oli 0 tai 1 ja odotettu eloonjääminen ≥12 viikkoa;
7. Ei vakavia orgaanisia sydämen, keuhkojen, aivojen ja muiden elinten sairauksia;

8. Riittävä elinten toiminta

   1. Luuytimen toiminta: (ei verensiirtoa 14 päivää ennen seulontaa, ei käytetä granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää [G-CSF], ei käytetä lääkekorjausta): i. Hemoglobiini ≥90 g/l; ii. Leukosyytit ≥ 4,0 x 109/l, neutrofiilit ≥ 1,5 x 109/l; iii. Verihiutale ≥80×109/L;
   2. Koagulaatiotoiminto: PT tai APTT ≤ 1,5 x ULN henkilöillä, jotka eivät saa antikoagulaatiota; jos koehenkilöt saavat antikoagulanttihoitoa, niin kauan kuin PT on antikoagulanttilääkeformulaation alueella;
   3. maksan toiminta: (ei albumiini-infuusiota 14 vuorokauden aikana ennen seulontaa): Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (sappitukoksen kanssa, mikä mahdollistaa potilaiden, joille tehdään sapenpoisto tai stentointihoitoa ja joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,5 x ULN) ). Koehenkilöillä, joilla ei ole maksametastaaseja, aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja AST ≤ 5 × ULN, mutta ilman kohonnutta bilirubiinia;
   4. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​x ULN, kreatiniinipuhdistuma (CCr) ≥50 ml/min, virtsan proteiini <2+ (jos virtsan proteiini ≥2+, 24 tunnin (h) virtsan proteiinin kvantifiointi voidaan suorittaa, ja 24 h virtsan proteiinin kvantifiointi <1,0 g voidaan ottaa mukaan)
   5. Sydämen toiminta: New York College of Cardiology (NYHA) -luokitus < 3; Vasemman kammion ejektiofraktio ≥50 %;
9. Hedelmällisessä iässä olevat mies- tai naispotilaat käyttävät vapaaehtoisesti tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten kaksiesteistä ehkäisymenetelmää, kondomeja, oraalisia tai injektoivia ehkäisyvälineitä ja kohdunsisäistä välinettä (IUD) tutkimuksen ajan ja enintään 6 kuukautta viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. Kaikki naispotilaat katsotaan hedelmälliseksi, ellei naispotilaalla ole luonnollisesti vaihdevuodet, keinotekoisesti vaihdevuodet tai steriloitu;
10. Tutkittavan kyky ja halukkuus noudattaa tutkimusprotokollassa määriteltyjä käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimukseen liittyviä prosesseja.

Poissulkemiskriteerit:

1. koehenkilöt, joilla on selkeitä aivometastaaseja kuvantamisessa tai joilla on aivokalvon metastaaseja;
2. hoitamattomat selkärangan puristusmurtumat, joita ei ole hoidettu leikkauksella ja/tai sädehoidolla; hoidetut selkärangan puristusmurtumat vaativat sairauden stabilointia vähintään 2 viikon ajan ennen ilmoittautumista;
3. korkea ruoansulatuskanavan tai vatsan verenvuodon riski tutkijan arvioiden mukaan;
4. hallitsematon syöpäkipu; huumausainekipulääkkeet, joiden annos ei ole vakaa ilmoittautumisen yhteydessä;
5. aikaisempi hoito verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGFR) estäjillä tai aikaisempi hoito immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjillä;
6. kasvainten vastainen hoito kemoterapialla, pienimolekyylisillä inhibiittoreilla, immunoterapialla (esim. interleukiinilla, interferonilla tai tymosiinilla) 28 päivää ennen tähän tutkimukseen osallistumista ja yrttilääkkeitä, joilla on kasvainindikaatioita 14 päivän sisällä ennen annostelua;
7. suuret kirurgiset toimenpiteet [kuten transabdominaaliset, rintakehän ja muut suuret leikkaukset; lukuun ottamatta diagnostisia pistoja, kuten ultraääniendoskopiaohjattu haiman hienoneulainen aspiraatiobiopsia (EUS-FNB), perkutaaninen maksan perforaatiobiopsia, ääreislaskimokatetrointi ja sappistentin implantointi] tai invasiiviset hoidot tai leikkaukset, joissa on epätäydellinen parantuminen, paikallinen antileikkaus -kasvainhoito, kuten maksavaltimoiden interventioembolisaatio, maksan etäpesäkkeiden kryoablaatio, radiotaajuusablaatio ja muut paikalliset kasvainten vastaiset hoidot. radiotaajuinen ablaatio ja muu paikallinen kasvainten vastainen hoito;
8. ovat saaneet radikaalia sädehoitoa 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa; palliatiivinen sädehoito 2 viikkoa ennen annostusta on sallittu, ja sädehoitoannos vastaa paikallisia palliatiivisen hoidon hoitostandardeja;
9. tarvittava systeeminen kortikosteroidi (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava muu kortikosteroidi ≥ 7 peräkkäisenä päivänä) tai immunosuppressiivinen hoito 14 päivän kuluessa ennen tähän tutkimukseen osallistumista; lukuun ottamatta inhaloitavia tai paikallisesti annosteltuja hormoneja tai lisämunuaisten vajaatoiminnasta johtuvia fysiologisia hormonikorvausannoksia; lyhytaikaiset (≤7 päivää) kortikosteroidit ovat sallittuja ehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. viivästyneet yliherkkyysreaktiot, jotka johtuvat altistumisesta allergeeneille);
10. koehenkilöt, joiden albumiinin lasku ei ole korjattavissa (seerumin albumiini <3,0 g/dl) 14 päivää ennen tähän tutkimukseen osallistumista; ja
11. 10 % tai suurempi painonpudotus verrattuna painonpudotukseen ICF:n allekirjoitushetkellä 72 tunnin sisällä ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista; ja
12. 72 tunnin sisällä ennen tutkimukseen tuloa koehenkilön ECOG-fyysisen tilan pistemäärä nousee ≥1 pisteellä ICF-pisteisiin verrattuna; 13. 28 tunnin sisällä ennen tutkimukseen tuloa koehenkilön ECOG-fyysisen tilan pistemäärä nousee ≥1 pisteellä ICF-pisteisiin verrattuna; ja
13. on saanut elävän rokotteen (mukaan lukien elävä heikennetty rokote) 28 päivän kuluessa ennen osallistumista tähän tutkimukseen;
14. aiempi tai nykyinen interstitiaalinen keuhkokuume/pneumatoosi, ellei tutkija ole todennut, että se ei ole aktiivinen eikä vaadi hormonihoitoa; ja
15. aiempi tai nykyinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, systeeminen lupus erythematosus, tuberkuloosi, Wegenerin oireyhtymä (granulomatoottinen sairaus polyangiittiin), Gravesin tauti, nivelreuma, hypopituitarismi, uveiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen tulehdus (Skleroderma jne.), Hashimoton kilpirauhastulehdus, autoimmuunivaskuliitti, autoimmuuninen neuropatia (Guillain-Barren oireyhtymä). Seuraavat sairaudet eivät sisälly: tyypin I diabetes, hormonikorvaushoidolla stabiloitu kilpirauhasen vajaatoiminta (mukaan lukien autoimmuunikilpirauhassairauden aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta), psoriasis tai vitiligo, joka ei vaadi systeemistä hoitoa;
16. muiden pahanlaatuisten kasvainten yhdistelmä viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi parannettu levyepiteelisyöpä, tyvisolusyöpä, ei-tyvi-invasiivinen virtsarakon syöpä ja eturauhasen/kohdunkaulan/rintasyöpä in situ;
17. maksametastaasit, jotka käsittävät yli 50 % maksan kokonaistilavuudesta;

18. hallitsemattomat liitännäissairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat

    1. Aktiivinen HBV- tai HCV-infektio; (Huomautus: HBV-DNA- ja/tai HCV-RNA-testaus vaaditaan henkilöiltä, ​​jotka ovat HBsAg-positiivisia ja/tai HCV-vasta-ainepositiivisia seulonnassa. Potilaat, jotka ovat negatiivisia HBV DNA:lle ≤ 500 IU/ml (tai ≤ 2 000 kopiota/ml) ja/tai HCV RNA:lle, voidaan ottaa mukaan; HBsAg-positiivisten potilaiden HBV-DNA:ta on seurattava hoidon aikana);
    2. Tunnettu HIV-infektio tai AIDS;
    3. Aktiivinen kuppa;
    4. Aktiivinen tuberkuloosi;
    5. Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥ CTCAE asteen 2 infektio);
    6. Lääkkeillä hallitsematon verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥140 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥90 mmHg); oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV), epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tai sydäninfarkti pidentynyt QTc tai torsades de pointes -riski (QTc lähtötilanteessa > 470 ms (naiset)/450 msek (miehet) < Fridericia-menetelmän korjaus>, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä, eteisvärinä, jossa syke >100 lyöntiä levossa tai vakava sydänläppäsairaus , lääketieteellisesti merkittäviä rytmihäiriöitä historiassa);
19. parantumaton toksisuus aikaisemmasta kasvaimia estävästä hoidosta CTCAE:lle ≤ Grade 1 (NCI-CTCAE v5.0), paitsi kaljuuntuminen (mikä tahansa aste sallittu) ja perifeerinen neuropatia (vaatii toipumisen ≤ asteeseen 2);
20. aiempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto;
21. aiempi allerginen reaktio, yliherkkyysreaktio, tutkimuslääkkeiden tai vastaavien lääkkeiden intoleranssi; aiempi merkittävä allergia lääkkeille, elintarvikkeille tai muille aineille (esim. vakava allerginen reaktio, immuunivälitteinen hepatotoksisuus, immuunivälitteinen trombosytopenia tai anemia)
22. raskaana olevat ja/tai imettävät naiset;
23. muut sairaudet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan vaikuttaisivat tutkimuslääkityshoidon turvallisuuteen tai noudattamiseen, mukaan lukien alkoholismi, huumeiden väärinkäyttö, muut vakavat sairaudet (mukaan lukien psykiatriset sairaudet), jotka vaativat rinnakkaishoitoa, vakavan laboratoriotutkimuksen läsnäolo poikkeavuudet, kohtalaiset tai suuret plasmafereesimäärät, kuten keuhkopussin neste, sydänpussin effuusio, askites ja muut samanaikaiset perhe- tai sosiaaliset tekijät, jotka vaikuttaisivat potilaan turvallisuuteen;