Geeniterapia Fanconin tyypin C anemian hoitoon
Fanconi-anemiakomplementtiryhmän C geenin retrovirusvälitteisen geenin siirto ryhmän C potilaiden hematopoieettisille esivanhemmille
Fanconin anemia on perinnöllinen sairaus, joka voi aiheuttaa luuytimen vajaatoimintaa. Lisäksi joillakin Fanconin anemiaa sairastavilla potilailla on fyysisiä vikoja, jotka yleensä koskevat luurankoa ja munuaisia. Suurin ongelma useimmille potilaille on aplastinen anemia, punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden veriarvot ovat alhaiset, koska luuydin ei pysty tuottamaan näitä soluja. Joillekin Fanconin anemiaa sairastaville potilaille voi kehittyä leukemia tai muiden elinten syöpiä.
Monet laboratoriotutkimukset ovat ehdottaneet, että Fanconin anemia johtuu perinnöllisestä viasta solujen kyvyssä korjata DNA:ta. Äskettäin on tunnistettu geeni yhdelle Fanconin anemian neljästä tyypistä, tyyppi C. Tiedetään, että tämä geeni on viallinen potilailla, joilla on Fanconin C-tyypin anemia.
Tutkijat ovat tehneet laboratoriotutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että Fanconin tyypin C anemia voi olla hoidettavissa geeniterapialla. Geeniterapia toimii sijoittamalla normaali geeni potilaiden soluihin, joilla on epänormaalit geenit, jotka ovat vastuussa Fanconin C-tyypin anemiasta. Kun normaali geeni on paikallaan, uudet normaalit solut voivat kehittyä ja kasvaa. Näille potilaille voidaan antaa lääkkeitä, jotka tappavat jäljellä olevat epänormaalit solut. Uudet solut sisältävät normaaleja geenejä, ja nämä lääkkeet eivät vahingoita niitä.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata, voivatko tutkijat turvallisesti sijoittaa normaalin Fanconin C-tyypin anemiageenin sairautta sairastavien potilaiden soluihin. Geeni sijoitetaan luuytimen erityisiin soluihin, joita kutsutaan kantasoluiksi. Nämä kantasolut ovat vastuussa uusien punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden tuottamisesta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Fanconi-anemia (FA) on harvinainen geneettinen sairaus, jolle on tunnusomaista etenevä pansytopenia, synnynnäiset poikkeavuudet ja taipumus pahanlaatuisuuteen. Hoito rajoittuu tällä hetkellä allogeeniseen luuytimen siirtoon; potilaat, joilla ei ole sopivaa luovuttajaa, kuolevat yleensä aplasiaan tai akuuttiin leukemiaan. Äskettäin on tunnistettu uuden geenin, nimeltään FACC (Fanconi anemia C-complementing) mutaatio aiheuttavan yhden tyyppistä FA:ta. FACC-mutaatioita, jotka aiheuttavat silmukointivirheitä tai lopetuskodoneja, on tunnistettu 15 %:lla FA-potilaista. Olemme viime aikoina onnistuneet täydentämään neljää FA-solulinjaa toiminnallisesti käyttämällä retrovirusvektoreita normaalin FACC-geenin kopion siirtämiseen. Analysoimme myös neljän virusvektorin kykyä korjata toiminnallisesti hematopoieettisia progenitorisoluja potilaalta, jolla on silmukointiluovuttajamutaatio. Mitä tulee lymfoidisolulinjoihin, nämä CD34-rikastetut solut olivat erittäin herkkiä MMC:lle. Kun näitä progenitorisoluja oli injektoitu virusvektoreilla, joissa oli normaali FACC, progenitorit aiheuttivat lisääntynyttä pesäkkeiden määrää sekä ilman että läsnä ollessa jopa 5 nM MMC:tä, kun taas kontrollisolut tuhoutuivat täysin 1 nM MMC:n vaikutuksesta. Yhteenvetona olemme osoittaneet, että: (1) retrovirusvektoreita voidaan muokata siirtämään normaali FACC-geeni FA(C)-lymfoidisolulinjoihin ja primaarisiin hematopoieettisiin soluihin; (2) normaalin FACC-geenin lisääminen CD34+-kantasoluihin lisää merkittävästi niiden kasvua MMC:n puuttuessa ja läsnä ollessa.
Tämä tutkimus on suunniteltu määrittämään, voidaanko normaalilla FACC-geenillä transdusoidut hematopoieettiset progenitorit infusoida uudelleen turvallisesti FA(C)-potilaisiin. G-CSF-mobilisoidusta perifeerisestä verestä saadut CD34+-solut transdusoidaan ex vivo 72 tunnin aikana IL-3:n, IL-6:n ja kantasolutekijän läsnä ollessa FACC-retrovirusvektorilla. Nämä transdusoidut solut infusoidaan uudelleen FA(C)-potilaisiin. Potilaita seurataan toksisuuksien varalta sekä todisteita onnistuneesta geeninsiirrosta ja ilmentymisestä. Toimenpide toistetaan yhteensä enintään 4 kertaa kunkin hoidon 2-4 kuukauden välein. Teoriassa näillä pelastetuilla kantasoluilla pitäisi olla selektiivinen kasvuetu hypoplastisessa FA-ydinympäristössä in vivo.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa (päivä 0), ellei toisin mainita.
Miehet tai naiset, vähintään 5 vuoden ikä.
Fanconi-anemian diagnoosi, komplementaatioryhmä C, vahvistettu 1) Diepoksibutaani- tai mitomysiini C -testillä ja 2) DNA-analyysillä, joka osoittaa FACC-mutaatioita.
Riittävä peruselinten toiminta, joka on arvioitu seuraavilla laboratorioarvoilla 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista (päivä -30 - 0).
Riittävä munuaisten toiminta ja arvioitu kreatiniinipuhdistuma yli 50 ml/min. (Tämä määräytyy seerumin kreatiniinin ja samanaikaisesti tilatun 24 tunnin virtsan kreatiniinin perusteella).
Riittävä maksan toiminta SGOT:lla, SGPT:llä ja alkalisella fosfataasilla, joka on enintään 5 kertaa ULN (jos transaminaasit ylittävät normaalin ylärajan (ULN), potilaille tulee tehdä hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAG) ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat eivät voi osallistua tutkimukseen, jos HBsAG on positiivinen).
PT ja PTT enintään 1,5 kertaa ULN.
Seerumin amylaasi pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa ULN.
Bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 3,0 mg/dl.
Triglyseridi alle 400 mg/dl.
Kyky antaa tietoinen suostumus.
Normaali sydämen toiminta historian ja tutkimuksen perusteella.
Lepäävän transkutaaninen happisaturaatio on yli 90 prosenttia huoneilmasta.
Karnofskyn suorituskykytila suurempi tai yhtä suuri kuin 40.
Vaikka tähän tutkimukseen ei ole olemassa verenkuvakriteerejä, etusija annetaan potilaille, joilla on merkittävä luuytimen vajaatoiminta, mikä ilmenee anemiasta, neutropeniasta ja/tai trombosytopeniasta. Lisäksi aiomme ilmoittautua mahdollisuuksien mukaan ensin aikuiset ja vanhemmat lapset ennen nuorempien lasten ilmoittautumista.
POISTAMISKRITEERIT:
Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:
Potilaat, joilla on akuutti leukemia tai luuytimen aspiraatio, joka paljastaa yli 10 prosenttia blasteja.
Raskaana olevat tai imettävät naiset (kaikkien potilaiden on harjoitettava riittävää ehkäisyä ja hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin beeta-HCG-raskaustesti (päivän -7 ja päivän 0 sisällä).
Akuutti infektio: mikä tahansa akuutti virus-, bakteeri- tai sieni-infektio, joka vaatii erityistä hoitoa. Akuutin hoidon on oltava päättynyt 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoitoa.
Hepatiitti B -pintaantigeenipositiiviset potilaat.
HIV-tartunnan saaneet potilaat.
Akuutit lääketieteelliset ongelmat, kuten iskeeminen sydän- tai keuhkosairaus, joita voidaan pitää ei-hyväksyttävinä anestesia- tai leikkausriskinä.
Ei potilaita, joilla on taustalla olevia sairauksia, jotka olisivat vasta-aiheisia tutkimushoidon kanssa (tai allergioita tässä tutkimuksessa käytetyille reagensseille).
Alle 25 kg painavat potilaat.
Potilaat, jotka valitsevat luuytimensiirron.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Whitney MA, Saito H, Jakobs PM, Gibson RA, Moses RE, Grompe M. A common mutation in the FACC gene causes Fanconi anaemia in Ashkenazi Jews. Nat Genet. 1993 Jun;4(2):202-5. doi: 10.1038/ng0693-202.
- Strathdee CA, Gavish H, Shannon WR, Buchwald M. Cloning of cDNAs for Fanconi's anaemia by functional complementation. Nature. 1992 Apr 30;356(6372):763-7. doi: 10.1038/356763a0. Erratum In: Nature. 1992 Jul 30;358(6385):434.
- Strathdee CA, Duncan AM, Buchwald M. Evidence for at least four Fanconi anaemia genes including FACC on chromosome 9. Nat Genet. 1992 Jun;1(3):196-8. doi: 10.1038/ng0692-196.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Opintojen valmistuminen
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Munuaissairaudet
- Urologiset sairaudet
- Luuydinsairaudet
- Hematologiset sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- DNA:n korjaus-puutoshäiriöt
- Anemia, hypoplastinen, synnynnäinen
- Anemia, Aplastinen
- Synnynnäiset luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymät
- Luuytimen vajaatoiminnan häiriöt
- Munuaistiehyen kulku, synnynnäiset virheet
- Anemia
- Fanconin oireyhtymä
- Fanconin anemia
- Pansytopenia
Muut tutkimustunnusnumerot
- 940033
- 94-H-0033
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .