Gentherapie voor de behandeling van Fanconi's bloedarmoede type C
Retroviraal gemedieerde genoverdracht van het fanconi-anemie-complementatiegroep C-gen naar hematopoëtische voorlopers van groep C-patiënten
Fanconi's anemie is een erfelijke aandoening die beenmergfalen kan veroorzaken. Bovendien hebben sommige patiënten met Fanconi's bloedarmoede lichamelijke gebreken, meestal met betrekking tot het skelet en de nieren. Het grootste probleem voor de meeste patiënten is aplastische anemie, het aantal bloedcellen voor rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes is laag omdat het beenmerg deze cellen niet kan produceren. Sommige patiënten met Fanconi-anemie kunnen leukemie of kanker van andere organen ontwikkelen.
Veel laboratoriumonderzoeken hebben gesuggereerd dat Fanconi's bloedarmoede wordt veroorzaakt door een erfelijk defect in het vermogen van cellen om DNA te repareren. Onlangs is het gen voor een van de vier typen Fanconi-bloedarmoede, type C, geïdentificeerd. Het is bekend dat dit gen defect is bij patiënten met Fanconi's anemie type C.
Onderzoekers hebben laboratoriumonderzoeken uitgevoerd die suggereren dat Fanconi's bloedarmoede type C mogelijk te behandelen is met gentherapie. Gentherapie werkt door een normaal gen te plaatsen in de cellen van patiënten met abnormale genen die verantwoordelijk zijn voor Fanconi's bloedarmoede type C. Nadat het normale gen op zijn plaats is, kunnen nieuwe normale cellen zich ontwikkelen en groeien. Geneesmiddelen kunnen aan deze patiënten worden gegeven om de resterende abnormale cellen te doden. De nieuwe cellen bevatten normale genen en worden niet beschadigd door deze medicijnen.
Het doel van deze studie is om te testen of onderzoekers het normale Fanconi's bloedarmoede type C-gen veilig kunnen plaatsen in cellen van patiënten met de ziekte. Het gen wordt in speciale cellen in het beenmerg geplaatst, stamcellen genaamd. Deze stamcellen zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van nieuwe rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Fanconi-anemie (FA) is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door progressieve pancytopenie, aangeboren afwijkingen en aanleg voor maligniteit. Therapie is momenteel beperkt tot allogene beenmergtransplantatie; patiënten die geen geschikte donor hebben, sterven meestal aan aplasie of acute leukemie. Onlangs is geïdentificeerd dat een mutatie in een nieuw gen genaamd FACC (Fanconi anemia C-complementing) één type FA veroorzaakt. FACC-mutaties, die splitsingsfouten of stopcodons introduceren, zijn geïdentificeerd bij 15% van de FA-patiënten. We zijn onlangs succesvol geweest in functionele complementatie van vier FA-cellijnen met behulp van retrovirale vectoren om een kopie van het normale FACC-gen over te brengen. We analyseerden ook het vermogen van vier virale vectoren om hematopoietische voorlopercellen functioneel te corrigeren van een patiënt met een splitsingsdonormutatie. Wat betreft de lymfoïde cellijnen, deze met CD34 verrijkte cellen waren extreem gevoelig voor MMC. Na injectie van deze voorlopercellen met virale vectoren die normaal FACC dragen, gaven de voorlopercellen aanleiding tot een groter aantal kolonies, zowel in de afwezigheid als in de aanwezigheid van maximaal 5 nM MMC, terwijl controlecellen volledig werden vernietigd door 1 nM MMC. Samenvattend hebben we aangetoond dat: (1) retrovirale vectoren kunnen worden gemanipuleerd om een normaal FACC-gen over te brengen naar FA(C)-lymfoïde cellijnen en primaire hematopoietische cellen; (2) introductie van een normaal FACC-gen in CD34+-voorlopers verhoogt hun groei aanzienlijk in afwezigheid en aanwezigheid van MMC.
Deze studie is opgezet om te bepalen of hematopoëtische progenitorcellen die zijn getransduceerd met het normale FACC-gen, veilig opnieuw kunnen worden toegediend aan FA(C)-patiënten. CD34+-cellen verkregen uit G-CSF gemobiliseerd perifeer bloed zullen ex vivo worden getransduceerd over een periode van 72 uur in aanwezigheid van IL-3, IL-6 en stamcelfactor met de FACC retrovirale vector. Deze getransduceerde cellen zullen opnieuw worden toegediend aan FA(C)-patiënten. Patiënten zullen worden gecontroleerd op toxiciteit en op bewijs van succesvolle genoverdracht en -expressie. De procedure wordt tot een totaal van 4 keer herhaald met tussenpozen van 2-4 maanden tussen elke behandeling. Theoretisch zouden deze geredde stamcellen een selectief groeivoordeel moeten hebben binnen de hypoplastische FA-mergomgeving in vivo.
Studietype
Inschrijving
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
- INSLUITINGSCRITERIA:
Patiënten moeten binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (dag 0) aan de volgende criteria voldoen, tenzij anders vermeld.
Mannen of vrouwen, leeftijd groter dan of gelijk aan 5 jaar.
Diagnose van Fanconi-anemie, complementatiegroep C, zoals bevestigd door 1) testen op diepoxybutaan of mitomycine C en 2) DNA-analyse die FACC-mutaties aangeeft.
Adequate basislijn orgaanfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumwaarden binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van de studie (dag -30 tot 0).
Adequate nierfunctie met een geschatte creatinineklaring van meer dan 50 ml/min. (Dit zal worden bepaald door gelijktijdig besteld serumcreatinine en 24-uurs urinecreatinine).
Adequate leverfunctie met SGOT, SGPT en alkalische fosfatase kleiner dan of gelijk aan 5 keer de ULN (als transaminasen hoger zijn dan de bovengrens van normaal (ULN), moeten patiënten een hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAG)-test ondergaan voordat ze aan het onderzoek beginnen. Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als HBsAG positief is).
PT en PTT niet meer dan 1,5 keer de ULN.
Serum Amylase minder dan of gelijk aan 1,5 keer de ULN.
Bilirubine lager dan of gelijk aan 3,0 mg/dL.
Triglyceride minder dan 400 mg/dl.
Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
Normale hartfunctie volgens anamnese en onderzoek.
Rust transcutane zuurstofverzadiging meer dan 90 procent op kamerlucht.
Karnofsky-prestatiestatus groter dan of gelijk aan 40.
Hoewel er geen criteria voor het aantal bloedcellen zijn voor opname in deze studie, zal de voorkeur worden gegeven aan patiënten met significante beenmerginsufficiëntie, zoals blijkt uit anemie, neutropenie en/of trombocytopenie. Verder zijn we van plan om eerst volwassenen en oudere kinderen in te schrijven, voor zover mogelijk, alvorens jongere kinderen in te schrijven.
UITSLUITINGSCRITERIA:
Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
Patiënten met acute leukemie of beenmergpunctie die meer dan 10 procent ontploffingen onthullen.
Zwangere of zogende vrouwen (alle patiënten moeten adequate anticonceptie toepassen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum bèta-HCG-zwangerschapstest hebben (binnen dag -7 tot dag 0).
Acute infectie: elke acute virale, bacteriële of schimmelinfectie die specifieke therapie vereist. Acute therapie moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling zijn voltooid.
Hepatitis-B-oppervlakte-antigeenpositieve patiënten.
HIV-geïnfecteerde patiënten.
Acute medische problemen zoals ischemische hart- of longziekte die als een onaanvaardbaar anesthetisch of operatief risico kunnen worden beschouwd.
Geen patiënten met onderliggende aandoeningen die therapie met studiebehandeling zouden contra-indiceren (of allergieën voor reagentia die in deze studie worden gebruikt).
Patiënten met een gewicht van minder dan 25 kg.
Patiënten die kiezen voor beenmergtransplantatie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Whitney MA, Saito H, Jakobs PM, Gibson RA, Moses RE, Grompe M. A common mutation in the FACC gene causes Fanconi anaemia in Ashkenazi Jews. Nat Genet. 1993 Jun;4(2):202-5. doi: 10.1038/ng0693-202.
- Strathdee CA, Gavish H, Shannon WR, Buchwald M. Cloning of cDNAs for Fanconi's anaemia by functional complementation. Nature. 1992 Apr 30;356(6372):763-7. doi: 10.1038/356763a0. Erratum In: Nature. 1992 Jul 30;358(6385):434.
- Strathdee CA, Duncan AM, Buchwald M. Evidence for at least four Fanconi anaemia genes including FACC on chromosome 9. Nat Genet. 1992 Jun;1(3):196-8. doi: 10.1038/ng0692-196.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Studie voltooiing
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Metabole ziekten
- Nier Ziekten
- Urologische ziekten
- Beenmergziekten
- Hematologische ziekten
- Genetische ziekten, aangeboren
- DNA-reparatie-deficiëntiestoornissen
- Bloedarmoede, hypoplastisch, aangeboren
- Bloedarmoede, Aplastisch
- Aangeboren beenmergfalensyndromen
- Beenmergfalenstoornissen
- Renaal tubulair transport, aangeboren fouten
- Bloedarmoede
- Fanconi-syndroom
- Fanconi-anemie
- Pancytopenie
Andere studie-ID-nummers
- 940033
- 94-H-0033
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .