Генная терапия для лечения анемии Фанкони типа С
Опосредованный ретровирусами перенос гена комплементационного гена анемии Фанкони группы С гемопоэтическим предшественникам пациентов группы С
Анемия Фанкони — это наследственное заболевание, которое может привести к недостаточности костного мозга. Кроме того, у некоторых пациентов с анемией Фанкони имеются физические дефекты, обычно затрагивающие скелет и почки. Основной проблемой для большинства пациентов является апластическая анемия, показатели крови на эритроциты, лейкоциты и тромбоциты низкие, потому что костный мозг не может производить эти клетки. У некоторых пациентов с анемией Фанкони может развиться лейкемия или рак других органов.
Многие лабораторные исследования показали, что анемия Фанкони вызвана наследственным дефектом способности клеток восстанавливать ДНК. Недавно был идентифицирован ген одного из четырех типов анемии Фанкони, типа С. Известно, что этот ген дефектен у больных анемией Фанкони типа С.
Исследователи провели лабораторные исследования, которые предполагают, что анемию Фанкони типа С можно лечить с помощью генной терапии. Генная терапия работает путем помещения нормального гена в клетки пациентов с аномальными генами, ответственными за анемию Фанкони типа С. После того, как нормальный ген находится на месте, новые нормальные клетки могут развиваться и расти. Этим пациентам можно давать лекарства, убивающие оставшиеся аномальные клетки. Новые клетки, содержащие нормальные гены, не пострадают от этих препаратов.
Цель этого исследования — проверить, могут ли исследователи безопасно поместить нормальный ген анемии Фанкони типа С в клетки пациентов с этим заболеванием. Ген будет помещен в специальные клетки костного мозга, называемые стволовыми клетками. Эти стволовые клетки отвечают за производство новых эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Анемия Фанкони (ФА) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей панцитопенией, врожденными аномалиями и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям. Терапия в настоящее время ограничивается аллогенной трансплантацией костного мозга; пациенты, не имеющие подходящего донора, обычно умирают от аплазии или острого лейкоза. Недавно мутация в новом гене, названном FACC (C-комплементарная анемия Фанкони), была идентифицирована как причина одного типа FA. Мутации FACC, приводящие к ошибкам сплайсинга или стоп-кодонам, были идентифицированы у 15% пациентов с FA. Недавно нам удалось добиться функциональной комплементации четырех клеточных линий FA с использованием ретровирусных векторов для переноса копии нормального гена FACC. Мы также проанализировали способность четырех вирусных векторов функционально корректировать гемопоэтические клетки-предшественники от пациента, несущего мутацию донора сплайсинга. Что касается лимфоидных клеточных линий, то эти обогащенные CD34 клетки были чрезвычайно чувствительны к ММС. После введения в эти клетки-предшественники вирусных векторов, несущих нормальный FACC, клетки-предшественники давали увеличение числа колоний как в отсутствие, так и в присутствии до 5 нМ ММС, тогда как контрольные клетки полностью разрушались 1 нМ ММС. Таким образом, мы продемонстрировали, что: (1) можно сконструировать ретровирусные векторы для переноса нормального гена FACC в линии лимфоидных клеток FA(C) и первичные гемопоэтические клетки; (2) введение нормального гена FACC в CD34+ предшественники заметно усиливает их рост в отсутствие и в присутствии ММС.
Это исследование предназначено для определения того, можно ли безопасно повторно вводить гемопоэтические предшественники, трансдуцированные нормальным геном FACC, пациентам с FA(C). Клетки CD34+, полученные из мобилизованной G-CSF периферической крови, трансдуцируют ex vivo в течение 72-часового периода в присутствии IL-3, IL-6 и фактора стволовых клеток ретровирусным вектором FACC. Эти трансдуцированные клетки будут реинфузированы пациентам с FA(C). Пациенты будут контролироваться на предмет токсичности, а также доказательств успешного переноса и экспрессии генов. Процедура будет повторяться до 4 раз с каждым лечением с интервалом 2-4 месяца. Теоретически, эти восстановленные стволовые клетки должны иметь избирательное преимущество в росте в среде костного мозга с гипоплазией FA in vivo.
Тип исследования
Регистрация
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Пациенты должны соответствовать следующим критериям в течение 30 дней до включения в исследование (день 0), если не указано иное.
Самцы или самки, возраст старше или равный 5 годам.
Диагноз анемии Фанкони, группа комплементации С, подтвержденный 1) тестированием на диэпоксибутан или митомицин С и 2) анализом ДНК, указывающим на мутации FACC.
Адекватная исходная функция органов, оцениваемая по следующим лабораторным показателям в течение 30 дней до включения в исследование (день от -30 до 0).
Адекватная функция почек с предполагаемым клиренсом креатинина более 50 мл/мин. (Это будет определяться креатинином сыворотки и 24-часовым креатинином мочи, назначенным одновременно).
Адекватная функция печени с SGOT, SGPT и щелочной фосфатазой менее чем в 5 раз превышает ВГН (если трансаминазы превышают верхнюю границу нормы (ВГН), пациенты должны пройти тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAG) до включения в исследование. Пациенты не могут участвовать в исследовании, если HBsAG положительный).
ПВ и АЧТВ не более чем в 1,5 раза выше ВГН.
Амилаза сыворотки меньше или равна 1,5 раза выше ВГН.
Билирубин меньше или равен 3,0 мг/дл.
Триглицериды менее 400 мг/дл.
Возможность дать информированное согласие.
Нормальная сердечная функция по данным анамнеза и осмотра.
Чрескожное насыщение кислородом в покое более 90 процентов на комнатном воздухе.
Карновский статус производительности больше или равен 40.
Хотя критерии анализа крови для включения в это исследование отсутствуют, предпочтение будет отдаваться пациентам со значительной недостаточностью костного мозга, проявляющейся анемией, нейтропенией и/или тромбоцитопенией. Кроме того, мы намерены сначала зачислить взрослых и детей старшего возраста, насколько это возможно, прежде чем зачислять детей младшего возраста.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:
Пациенты с острым лейкозом или аспиратом костного мозга, обнаруживающим более 10% бластов.
Беременные или кормящие женщины (все пациенты должны практиковать адекватный контроль над рождаемостью, а женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность бета-ХГЧ в сыворотке (в течение дня -7 до дня 0).
Острая инфекция: любая острая вирусная, бактериальная или грибковая инфекция, требующая специфического лечения. Неотложная терапия должна быть завершена в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
Положительные пациенты с поверхностным антигеном гепатита В.
ВИЧ-инфицированные пациенты.
Острые медицинские проблемы, такие как ишемическая болезнь сердца или болезнь легких, которые могут рассматриваться как неприемлемый анестезиологический или операционный риск.
Нет пациентов с какими-либо сопутствующими заболеваниями, которые противопоказали бы терапию исследуемым препаратом (или аллергии на реагенты, использованные в этом исследовании).
Пациенты с массой тела менее 25 кг.
Пациенты, выбравшие трансплантацию костного мозга.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Соавторы и исследователи
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Whitney MA, Saito H, Jakobs PM, Gibson RA, Moses RE, Grompe M. A common mutation in the FACC gene causes Fanconi anaemia in Ashkenazi Jews. Nat Genet. 1993 Jun;4(2):202-5. doi: 10.1038/ng0693-202.
- Strathdee CA, Gavish H, Shannon WR, Buchwald M. Cloning of cDNAs for Fanconi's anaemia by functional complementation. Nature. 1992 Apr 30;356(6372):763-7. doi: 10.1038/356763a0. Erratum In: Nature. 1992 Jul 30;358(6385):434.
- Strathdee CA, Duncan AM, Buchwald M. Evidence for at least four Fanconi anaemia genes including FACC on chromosome 9. Nat Genet. 1992 Jun;1(3):196-8. doi: 10.1038/ng0692-196.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Завершение исследования
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Метаболические заболевания
- Заболевания почек
- Урологические заболевания
- Заболевания костного мозга
- Гематологические заболевания
- Генетические заболевания, врожденные
- Нарушения репарации ДНК
- Анемия, Гипопластическая, Врожденная
- Анемия, апластическая
- Врожденные синдромы недостаточности костного мозга
- Заболевания костного мозга
- Почечный канальцевый транспорт, врожденные ошибки
- Анемия
- Синдром Фанкони
- Анемия Фанкони
- Панцитопения
Другие идентификационные номера исследования
- 940033
- 94-H-0033
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .