Thérapie génique pour le traitement de l'anémie de Fanconi de type C
Transfert de gène à médiation rétrovirale du gène de complémentation de l'anémie de Fanconi du groupe C aux progéniteurs hématopoïétiques des patients du groupe C
L'anémie de Fanconi est une maladie héréditaire qui peut entraîner une insuffisance médullaire. De plus, certains patients atteints d'anémie de Fanconi présentent des malformations physiques impliquant généralement le squelette et les reins. Le problème majeur pour la plupart des patients est l'anémie aplasique, la numération sanguine des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes est faible car la moelle osseuse ne parvient pas à produire ces cellules. Certains patients atteints d'anémie de Fanconi peuvent développer une leucémie ou des cancers d'autres organes.
De nombreuses études en laboratoire ont suggéré que l'anémie de Fanconi est causée par un défaut héréditaire de la capacité des cellules à réparer l'ADN. Récemment, le gène de l'un des quatre types d'anémie de Fanconi, le type C, a été identifié. On sait que ce gène est défectueux chez les patients atteints d'anémie de Fanconi de type C.
Des chercheurs ont mené des études en laboratoire qui suggèrent que l'anémie de Fanconi de type C pourrait être traitée par thérapie génique. La thérapie génique fonctionne en plaçant un gène normal dans les cellules de patients porteurs de gènes anormaux responsables de l'anémie de Fanconi de type C. Une fois le gène normal en place, de nouvelles cellules normales peuvent se développer et croître. Des médicaments peuvent être administrés à ces patients pour tuer les cellules anormales restantes. Les nouvelles cellules contenant des gènes normaux et ne seront pas lésées par ces médicaments.
Le but de cette étude est de tester si les chercheurs peuvent placer en toute sécurité le gène normal de l'anémie de Fanconi de type C dans les cellules de patients atteints de la maladie. Le gène sera placé dans des cellules spéciales de la moelle osseuse appelées cellules souches. Ces cellules souches sont responsables de la production de nouveaux globules rouges, globules blancs et plaquettes.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'anémie de Fanconi (AF) est une maladie génétique rare caractérisée par une pancytopénie progressive, des anomalies congénitales et une prédisposition à la malignité. Le traitement est actuellement limité à la greffe de moelle allogénique ; les patients qui n'ont pas de donneur compatible meurent généralement d'aplasie ou de leucémie aiguë. Récemment, la mutation d'un nouveau gène appelé FACC (anémie de Fanconi C-complémentaire) a été identifiée comme étant à l'origine d'un type d'AF. Des mutations FACC, qui introduisent des erreurs d'épissage ou des codons d'arrêt, ont été identifiées chez 15 % des patients AF. Nous avons récemment réussi la complémentation fonctionnelle de quatre lignées cellulaires FA en utilisant des vecteurs rétroviraux pour transférer une copie du gène FACC normal. Nous avons également analysé la capacité de quatre vecteurs viraux à corriger fonctionnellement les cellules progénitrices hématopoïétiques d'un patient porteur d'une mutation de donneur d'épissage. Comme pour les lignées cellulaires lymphoïdes, ces cellules enrichies en CD34 étaient extrêmement sensibles à la MMC. Après injection de ces cellules progénitrices avec des vecteurs viraux portant le FACC normal, les progéniteurs ont donné lieu à un nombre accru de colonies à la fois en l'absence et en présence de jusqu'à 5 nM de MMC, tandis que les cellules témoins ont été complètement détruites par 1 nM de MMC. En résumé, nous avons démontré que : (1) des vecteurs rétroviraux peuvent être modifiés pour transférer un gène FACC normal à des lignées cellulaires lymphoïdes FA(C) et à des cellules hématopoïétiques primaires ; (2) l'introduction d'un gène FACC normal dans les progéniteurs CD34+ améliore nettement leur croissance en l'absence et en présence de MMC.
Cette étude est conçue pour déterminer si les progéniteurs hématopoïétiques transduits avec le gène FACC normal peuvent être réinjectés en toute sécurité chez les patients FA(C). Les cellules CD34+ obtenues à partir du sang périphérique mobilisé par le G-CSF seront transduites ex vivo sur une période de 72 heures en présence d'IL-3, d'IL-6 et de facteur de cellules souches avec le vecteur rétroviral FACC. Ces cellules transduites seront réinjectées dans des patients FA(C). Les patients seront surveillés pour des toxicités ainsi que des preuves de transfert et d'expression de gènes réussis. La procédure sera répétée jusqu'à un total de 4 fois avec chaque traitement à 2-4 mois d'intervalle. Théoriquement, ces cellules souches sauvées devraient avoir un avantage de croissance sélective dans l'environnement hypoplasique de la moelle FA in vivo.
Type d'étude
Inscription
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les patients doivent répondre aux critères suivants dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude (jour 0), sauf indication contraire.
Hommes ou femmes, âge supérieur ou égal à 5 ans.
Diagnostic d'anémie de Fanconi, groupe de complémentation C, confirmé par 1) un test au diépoxybutane ou à la mitomycine C et 2) une analyse de l'ADN indiquant des mutations FACC.
Fonction organique de base adéquate, évaluée par les valeurs de laboratoire suivantes dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude (jour -30 à 0).
Fonction rénale adéquate avec clairance de la créatinine estimée supérieure à 50 ml/min. (Cela sera déterminé par la créatinine sérique et la créatinine urinaire de 24 heures commandées simultanément).
Fonction hépatique adéquate avec SGOT, SGPT et phosphatase alcaline inférieure ou égale à 5 fois la LSN (si les transaminases sont supérieures à la limite supérieure de la normale (LSN), les patients doivent subir un test d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAG) avant l'entrée à l'étude. Les patients ne peuvent pas entrer dans l'étude si HBsAG est positif).
PT et PTT pas plus de 1,5 fois la LSN.
Amylase sérique inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN.
Bilirubine inférieure ou égale à 3,0 mg/dL.
Triglycéride inférieur à 400 mg/dl.
Capacité à donner un consentement éclairé.
Fonction cardiaque normale par anamnèse et examen.
Saturation transcutanée en oxygène au repos supérieure à 90 % dans l'air ambiant.
Statut de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 40.
Bien qu'il n'y ait pas de critère de numération globulaire pour l'inclusion dans cette étude, la préférence sera donnée aux patients présentant une insuffisance médullaire significative reflétée par une anémie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. De plus, nous avons l'intention d'inscrire d'abord les adultes et les enfants plus âgés, dans la mesure du possible, avant d'inscrire les enfants plus jeunes.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :
Patients présentant une leucémie aiguë ou une aspiration de moelle osseuse révélant plus de 10 % de blastes.
Femmes enceintes ou allaitantes (toutes les patientes doivent pratiquer une contraception adéquate et les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse bêta-HCG sérique négatif (du jour -7 au jour 0).
Infection aiguë : toute infection virale, bactérienne ou fongique aiguë qui nécessite un traitement spécifique. Le traitement aigu doit avoir été terminé dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude.
Patients positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B.
Patients infectés par le VIH.
Problèmes médicaux aigus tels qu'une cardiopathie ischémique ou une maladie pulmonaire qui peuvent être considérés comme un risque anesthésique ou opératoire inacceptable.
Aucun patient présentant des affections sous-jacentes qui contre-indiqueraient un traitement avec le traitement à l'étude (ou des allergies aux réactifs utilisés dans cette étude).
Patients de moins de 25 kg.
Patients qui choisissent une greffe de moelle osseuse.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Whitney MA, Saito H, Jakobs PM, Gibson RA, Moses RE, Grompe M. A common mutation in the FACC gene causes Fanconi anaemia in Ashkenazi Jews. Nat Genet. 1993 Jun;4(2):202-5. doi: 10.1038/ng0693-202.
- Strathdee CA, Gavish H, Shannon WR, Buchwald M. Cloning of cDNAs for Fanconi's anaemia by functional complementation. Nature. 1992 Apr 30;356(6372):763-7. doi: 10.1038/356763a0. Erratum In: Nature. 1992 Jul 30;358(6385):434.
- Strathdee CA, Duncan AM, Buchwald M. Evidence for at least four Fanconi anaemia genes including FACC on chromosome 9. Nat Genet. 1992 Jun;1(3):196-8. doi: 10.1038/ng0692-196.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement de l'étude
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies métaboliques
- Maladies rénales
- Maladies urologiques
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Maladies génétiques, innées
- Troubles de la réparation de l'ADN
- Anémie hypoplasique congénitale
- Anémie, aplasie
- Syndromes d'insuffisance médullaire congénitale
- Troubles d'insuffisance de la moelle osseuse
- Transport tubulaire rénal, erreurs innées
- Anémie
- Syndrome de Fanconi
- Anémie de Fanconi
- Pancytopénie
Autres numéros d'identification d'étude
- 940033
- 94-H-0033
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