Transplantation jälkeisen lymfoproliferatiivisen häiriön havaitseminen ja sytotoksinen T-lymfosyyttihoito maksasiirron jälkeen

Huolimatta lääketieteen ja geeniterapian edistymisestä, ortotooppinen maksansiirto on edelleen ainoa lopullinen hoitovaihtoehto lapsille, joilla on loppuvaiheen maksasairaus. Viimeaikaiset edistysaskeleet ennen siirtoa, intra- ja varhaisessa siirrossa tapahtuvassa hoidossa ovat johtaneet dramaattiseen maksansiirtopotilaan eloonjäämisen paranemiseen. Tutkimusohjelmamme laaja pitkän tähtäimen tavoite on potilaan pitkän aikavälin eloonjäämisen parantaminen. Ensisijainen painopisteemme liittyy pakolliseen elinikäiseen immunosuppressioon ja siihen liittyvine komplikaatioineen, mukaan lukien vakavat infektiot ja syövän kehittyminen. Nämä kaksi komplikaatiota yhdistyvät yhdeksi sairaudeksi, Epstein-Barr-virukseen (EBV) liittyväksi transplantaation jälkeiseen lymfoproliferatiiviseen häiriöön (PTLD). EBV, piilevä ihmisen lymfotrofinen herpesvirus infektoi ja tekee kuolemaksi B-soluja. Ensisijainen infektio tapahtuu yleensä syljenvaihdon kautta ja johtaa lievään, itsestään rajoittuvaan sairauteen, jota seuraa elinikäinen EBV-spesifinen T-solukontrolloitu EBV-latenssi. T-solupohjainen immunosuppressio estää allograftin hylkimisen, mutta se myös vaimentaa sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) toimintaa luoden ympäristön, jossa EBV-infektoituneet solut voivat lisääntyä. Elinikäistä T-solupohjaista immunosuppressiota saavilla potilailla on lisääntynyt riski saada PTLD, koska he eivät pysty tuottamaan normaaleja immuunisäätelyvasteita. Tämä sairaus on erityisen tuhoisa lapsipotilaille, koska sen ilmaantuvuus on vähintään 4 kertaa suurempi kuin aikuisten maksansiirtopotilaiden populaatiossa. Itse asiassa PTLD on suurin kuolinsyy lasten maksansiirron jälkeen. Tällä hetkellä ei ole olemassa lopullista menetelmää PTLD:n havaitsemiseksi, diagnosoimiseksi tai hoitamiseksi, ja nykyiset hoitokäytännöt asettavat maksan allograftin ja potilaan vaaraan. Siksi diagnostista työkalua, joka on sekä herkkä että spesifinen, ja hoitostrategiaa, jolla on alhainen toksisuus, tarvitaan suuresti vähentämään sairastuvuutta ja kuolleisuutta lasten maksansiirtopotilaiden, joilla on PTLD. Ehdottamamme tutkimuksemme tukevat hypoteesiamme, että jatkuvasti kohonneen EBV-kuormituksen yhdistelmä heikentyneen immuunivasteen yhteydessä EBV:lle on varhainen riskiindikaattori, joka liittyy PTLD:n kehittymiseen, ja että ennaltaehkäisevä hoito, jossa käytetään autologista adoptiivista EBV-spesifistä CTL:ää. immunoterapia tarjoaa alhaisen toksisuuden hoitovaihtoehdon.