Wykrywanie i cytotoksyczna terapia limfocytami T potransplantacyjnego zespołu limfoproliferacyjnego po przeszczepie wątroby

Pomimo postępów w terapii medycznej i genowej, ortotopowe przeszczepy wątroby pozostają jedyną ostateczną opcją terapeutyczną dla dzieci ze schyłkową niewydolnością wątroby. Niedawne postępy w opiece przed-, śród- i wczesnej po przeszczepie spowodowały radykalną poprawę przeżywalności dzieci po przeszczepieniu wątroby. Szeroki, długoterminowy cel naszego programu badawczego jest ukierunkowany na poprawę długoterminowego przeżycia pacjenta. Naszym głównym celem jest obowiązkowa immunosupresja przez całe życie, z nieodłącznymi powikłaniami, w tym ciężką infekcją i rozwojem raka. Te dwa powikłania łączą się w jedną chorobę, potransplantacyjne zaburzenie limfoproliferacyjne (PTLD) związane z wirusem Epsteina-Barra (EBV). EBV, utajony ludzki limfotroficzny wirus opryszczki infekuje i unieśmiertelnia limfocyty B. Pierwotna infekcja zwykle zachodzi poprzez wymianę śliny i powoduje łagodną, ​​samoograniczającą się chorobę, po której następuje trwające całe życie opóźnienie EBV specyficzne dla EBV, kontrolowane przez limfocyty T. Immunosupresja oparta na komórkach T zapobiega odrzuceniu alloprzeszczepu, jednak hamuje również funkcję cytotoksycznych limfocytów T (CTL), tworząc środowisko, w którym komórki zakażone EBV mogą się rozmnażać. Pacjenci otrzymujący przez całe życie immunosupresję opartą na limfocytach T mają zwiększone ryzyko rozwoju PTLD ze względu na niezdolność do wytworzenia prawidłowych odpowiedzi immunoregulacyjnych. Choroba ta jest szczególnie wyniszczająca dla pacjentów pediatrycznych, ponieważ częstość jej występowania jest co najmniej 4-krotnie większa niż w populacji dorosłych pacjentów po przeszczepie wątroby. W rzeczywistości PTLD jest główną przyczyną śmierci po przeszczepieniu wątroby u dzieci. W tej chwili nie ma ostatecznej metody prospektywnego wykrywania, diagnozowania lub leczenia PTLD, a obecne protokoły leczenia narażają alloprzeszczep wątroby i pacjenta. Dlatego bardzo potrzebne jest narzędzie diagnostyczne, które jest zarówno czułe, jak i swoiste, oraz strategia leczenia o niskiej toksyczności, aby zmniejszyć chorobowość i śmiertelność u dzieci po przeszczepieniu wątroby z PTLD. Nasze proponowane badania potwierdzą naszą hipotezę, że połączenie trwale podwyższonego obciążenia EBV w warunkach zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na EBV będzie wczesnym wskaźnikiem ryzyka związanym z rozwojem PTLD, oraz że leczenie zapobiegawcze z wykorzystaniem autologicznej adopcyjnej CTL swoistej dla EBV immunoterapia zapewni opcję leczenia o niskiej toksyczności.