Detekce a cytotoxická terapie T lymfocytů potransplantační lymfoproliferativní poruchy po transplantaci jater

Přes pokroky v lékařské a genové terapii zůstává ortotopická transplantace jater jedinou definitivní terapeutickou možností pro děti s konečným stádiem onemocnění jater. Nedávné pokroky v před-, intra- a časné potransplantační péči vedly k dramatickému zlepšení přežití dětského pacienta po transplantaci jater. Široký dlouhodobý cíl našeho výzkumného programu je zaměřen na prodloužení pacientova dlouhodobého přežití. Naše primární zaměření se vztahuje na obligátní celoživotní imunosupresi s jejími inherentními komplikacemi včetně těžké infekce a rozvoje rakoviny. Tyto dvě komplikace se spojují v jediné onemocnění, potransplantační lymfoproliferativní poruchu (PTLD) spojenou s virem Epstein-Barrové (EBV). EBV, latentní lidský lymfotrofický herpes virus infikuje a imortalizuje B buňky. Primární infekce se obvykle vyskytuje prostřednictvím výměny slin a má za následek mírné, samoomezující onemocnění, po kterém následuje celoživotní EBV-specifická T buňkami kontrolovaná latence EBV. Imunosuprese založená na T buňkách zabraňuje rejekci aloštěpu, ale také potlačuje funkci cytotoxických T lymfocytů (CTL), čímž vytváří prostředí, ve kterém mohou proliferovat buňky infikované EBV. Pacienti, kteří dostávají celoživotní imunosupresi na bázi T buněk, mají zvýšené riziko rozvoje PTLD kvůli jejich neschopnosti produkovat normální imunoregulační odpovědi. Toto onemocnění je zvláště devastující pro dětského pacienta, protože jeho výskyt je nejméně 4krát vyšší než u dospělé populace pacientů po transplantaci jater. Ve skutečnosti je PTLD nejčastější příčinou úmrtí po transplantaci jater u dětí. V současné době neexistuje žádná definitivní metoda prospektivní detekce, diagnostiky nebo léčby PTLD a současné léčebné protokoly vystavují jaterní aloštěp a pacienta riziku. Proto je velmi zapotřebí diagnostický nástroj, který je jak citlivý, tak specifický, a léčebná strategie s nízkou toxicitou, aby se snížila morbidita a mortalita u pediatrických pacientů po transplantaci jater s PTLD. Naše navrhované studie podpoří naši hypotézu, že kombinace trvale zvýšené zátěže EBV v nastavení snížené imunitní odpovědi na EBV bude časným rizikovým indikátorem spojeným s rozvojem PTLD a že preemptivní léčba využívající autologní adoptivní EBV-specifické CTL imunoterapie poskytne možnost léčby s nízkou toxicitou.