Detecção e Terapia com Linfócitos T Citotóxicos de Distúrbio Linfoproliferativo Pós-Transplante Após Transplante de Fígado

Apesar dos avanços na terapia médica e genética, o transplante ortotópico de fígado continua sendo a única opção terapêutica definitiva para crianças com doença hepática terminal. Avanços recentes nos cuidados pré, intra e pós-transplante resultaram em uma melhora dramática na sobrevida do paciente pediátrico transplantado de fígado. O amplo objetivo de longo alcance do nosso programa de pesquisa é direcionado para aumentar a sobrevida do paciente a longo prazo. Nosso foco principal está relacionado à imunossupressão obrigatória ao longo da vida, com suas complicações inerentes, incluindo infecção grave e desenvolvimento de câncer. Essas duas complicações se juntam em uma única doença, o vírus Epstein-Barr (EBV) associado ao distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD). O EBV, um vírus do herpes linfotrófico humano latente, infecta e imortaliza as células B. A infecção primária geralmente ocorre por troca salivar e resulta em uma doença leve e autolimitada, seguida por latência de EBV controlada por células T específicas do EBV ao longo da vida. A imunossupressão baseada em células T previne a rejeição do aloenxerto, no entanto, também suprime a função do linfócito T citotóxico (CTL), gerando um ambiente no qual as células infectadas pelo EBV podem proliferar. Os pacientes que recebem imunossupressão baseada em células T ao longo da vida têm um risco aumentado de desenvolver PTLD devido à sua incapacidade de produzir respostas imunorregulatórias normais. Esta doença é particularmente devastadora para o paciente pediátrico, pois sua incidência é pelo menos 4 vezes maior do que na população adulta de pacientes transplantados de fígado. Na verdade, PTLD é a causa número um de morte após transplante hepático pediátrico. Neste momento, não existe um método definitivo para detectar, diagnosticar ou tratar prospectivamente a PTLD, e os protocolos de tratamento atuais colocam em risco o aloenxerto hepático e o paciente. Portanto, uma ferramenta de diagnóstico sensível e específica e uma estratégia de tratamento com baixa toxicidade são extremamente necessárias para diminuir a morbimortalidade sofrida pelo paciente pediátrico transplantado de fígado com PTLD. Nossos estudos propostos apoiarão nossa hipótese de que a combinação de uma carga de EBV persistentemente elevada no cenário de uma resposta imune diminuída ao EBV será um indicador de risco precoce associado ao desenvolvimento de PTLD, e que o tratamento preventivo utilizando CTL autólogo adotivo específico para EBV a imunoterapia fornecerá uma opção de tratamento de baixa toxicidade.