Détection et thérapie par lymphocytes T cytotoxiques du trouble lymphoprolifératif post-transplantation après une transplantation hépatique

Malgré les progrès de la médecine et de la thérapie génique, la transplantation hépatique orthotopique reste la seule option thérapeutique définitive pour les enfants atteints d'une maladie hépatique en phase terminale. Les progrès récents dans les soins pré-, intra- et post-greffe précoces ont entraîné une amélioration spectaculaire de la survie des patients pédiatriques transplantés hépatiques. Le vaste objectif à long terme de notre programme de recherche vise à améliorer la survie à long terme du patient. Notre objectif principal concerne l'immunosuppression obligatoire à vie, avec ses complications inhérentes, notamment une infection grave et le développement d'un cancer. Ces deux complications se rejoignent en une seule maladie, le syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) associé au virus d'Epstein-Barr (EBV). L'EBV, un virus de l'herpès lymphotrophique humain latent, infecte et immortalise les cellules B. L'infection primaire se produit généralement par échange salivaire et entraîne une maladie bénigne et auto-limitée suivie d'une latence de l'EBV contrôlée par les lymphocytes T spécifiques à l'EBV tout au long de la vie. L'immunosuppression basée sur les cellules T empêche le rejet de l'allogreffe, cependant, elle supprime également la fonction des lymphocytes T cytotoxiques (CTL), générant un environnement dans lequel les cellules infectées par l'EBV peuvent proliférer. Les patients recevant une immunosuppression à vie à base de lymphocytes T ont un risque accru de développer un PTLD en raison de leur incapacité à produire des réponses immunorégulatrices normales. Cette maladie est particulièrement dévastatrice pour le patient pédiatrique car son incidence est au moins 4 fois plus élevée que dans la population adulte de patients transplantés hépatiques. En fait, le PTLD est la première cause de décès après une transplantation hépatique pédiatrique. À l'heure actuelle, il n'existe aucune méthode définitive de détection, de diagnostic ou de traitement prospectif du PTLD, et les protocoles de traitement actuels mettent en danger l'allogreffe hépatique et le patient. Par conséquent, un outil de diagnostic à la fois sensible et spécifique et une stratégie de traitement à faible toxicité sont grandement nécessaires pour diminuer la morbidité et la mortalité subies par le patient pédiatrique transplanté hépatique atteint de PTLD. Nos études proposées soutiendront notre hypothèse selon laquelle la combinaison d'une charge d'EBV constamment élevée dans le cadre d'une réponse immunitaire diminuée à l'EBV sera un indicateur de risque précoce associé au développement de PTLD, et qu'un traitement préventif utilisant des CTL adoptifs autologues spécifiques à l'EBV l'immunothérapie fournira une option de traitement à faible toxicité.