Выявление и цитотоксическая Т-лимфоцитарная терапия посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания после трансплантации печени

Несмотря на достижения в области медицины и генной терапии, ортотопическая трансплантация печени остается единственным окончательным терапевтическим вариантом для детей с терминальной стадией заболевания печени. Недавние достижения в до-, интра- и раннем посттрансплантационном уходе привели к резкому улучшению выживаемости педиатрических пациентов, перенесших трансплантацию печени. Широкая долгосрочная цель нашей исследовательской программы направлена ​​на повышение долгосрочной выживаемости пациентов. Основное внимание мы уделяем обязательной пожизненной иммуносупрессии с присущими ей осложнениями, включая тяжелую инфекцию и развитие рака. Эти два осложнения объединяются в одно заболевание — посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ), ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). EBV, латентный вирус лимфотрофного герпеса человека, инфицирует и иммортализирует В-клетки. Первичная инфекция обычно происходит через обмен слюной и приводит к легкому, самокупирующемуся заболеванию, за которым следует пожизненная EBV-специфическая Т-клеточная латентность, контролируемая EBV. Иммуносупрессия на основе Т-клеток предотвращает отторжение аллотрансплантата, однако она также подавляет функцию цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), создавая среду, в которой могут пролиферировать инфицированные ВЭБ клетки. Пациенты, получающие пожизненную иммуносупрессию на основе Т-клеток, имеют повышенный риск развития ПТЛЗ из-за их неспособности давать нормальный иммунорегуляторный ответ. Это заболевание особенно разрушительно для детей, так как его заболеваемость по крайней мере в 4 раза выше, чем у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени. Фактически, ПТЛЗ является причиной номер один смерти после трансплантации печени у детей. В настоящее время не существует окончательного метода проспективного выявления, диагностики или лечения ПТЛЗ, а текущие протоколы лечения подвергают риску аллотрансплантат печени и пациента. Таким образом, чувствительный и специфичный диагностический инструмент, а также стратегия лечения с низкой токсичностью крайне необходимы для снижения заболеваемости и смертности у детей, перенесших трансплантацию печени с PTLD. Предлагаемые нами исследования подтвердят нашу гипотезу о том, что сочетание постоянно повышенной EBV-нагрузки в сочетании со сниженным иммунным ответом на EBV будет ранним индикатором риска, связанного с развитием PTLD, и что превентивное лечение с использованием аутологичных адоптивных EBV-специфических ЦТЛ Иммунотерапия обеспечит вариант лечения с низкой токсичностью.