Rilevazione e terapia con linfociti T citotossici del disturbo linfoproliferativo post-trapianto dopo trapianto di fegato

Nonostante i progressi nella terapia medica e genica, il trapianto di fegato ortotopico rimane l'unica opzione terapeutica definitiva per i bambini con malattia epatica allo stadio terminale. I recenti progressi nella cura pre-, intra- e post-trapianto precoce hanno portato a un notevole miglioramento della sopravvivenza del paziente pediatrico sottoposto a trapianto di fegato. L'ampio obiettivo a lungo termine del nostro programma di ricerca è diretto a migliorare la sopravvivenza a lungo termine del paziente. Il nostro obiettivo principale riguarda l'immunosoppressione obbligata per tutta la vita, con le sue complicazioni intrinseche tra cui gravi infezioni e lo sviluppo del cancro. Queste due complicanze si uniscono in un'unica malattia, il disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) associato al virus di Epstein-Barr (EBV). EBV, un virus dell'herpes linfotrofico umano latente, infetta e immortalizza le cellule B. L'infezione primaria di solito si verifica attraverso lo scambio salivare e si traduce in una malattia lieve e autolimitante seguita da una latenza EBV controllata da cellule T specifica per EBV per tutta la vita. L'immunosoppressione basata sulle cellule T previene il rigetto dell'allotrapianto, tuttavia, sopprime anche la funzione dei linfociti T citotossici (CTL), generando un ambiente in cui le cellule infette da EBV possono proliferare. I pazienti che ricevono immunosoppressione a base di cellule T per tutta la vita hanno un aumentato rischio di sviluppare PTLD a causa della loro incapacità di produrre normali risposte immunoregolatorie. Questa malattia è particolarmente devastante per il paziente pediatrico poiché la sua incidenza è almeno 4 volte maggiore rispetto alla popolazione adulta di pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Infatti, PTLD è la prima causa di morte dopo il trapianto di fegato pediatrico. Al momento, non esiste un metodo definitivo per rilevare, diagnosticare o trattare in modo prospettico il PTLD e gli attuali protocolli di trattamento mettono a rischio l'allotrapianto di fegato e il paziente. Pertanto, uno strumento diagnostico che sia sia sensibile che specifico e una strategia di trattamento a bassa tossicità sono fortemente necessari per ridurre la morbilità e la mortalità subite dal paziente pediatrico sottoposto a trapianto di fegato con PTLD. I nostri studi proposti sosterranno la nostra ipotesi che la combinazione di un carico di EBV persistentemente elevato nel contesto di una ridotta risposta immunitaria all'EBV sarà un indicatore di rischio precoce associato allo sviluppo di PTLD e che il trattamento preventivo che utilizza CTL autologo specifico per EBV adottivo l'immunoterapia fornirà un'opzione terapeutica a bassa tossicità.