Erkennung und zytotoxische T-Lymphozyten-Therapie einer posttransplantationsbedingten lymphoproliferativen Störung nach einer Lebertransplantation

Trotz der Fortschritte in der Medizin und Gentherapie bleibt die orthotope Lebertransplantation die einzige definitive Therapieoption für Kinder mit Lebererkrankungen im Endstadium. Jüngste Fortschritte in der Pflege vor, während und nach der Transplantation haben zu einer dramatischen Verbesserung der Überlebenschancen pädiatrischer Lebertransplantationspatienten geführt. Das umfassende langfristige Ziel unseres Forschungsprogramms besteht darin, das langfristige Überleben des Patienten zu verbessern. Unser Hauptaugenmerk liegt auf der obligatorischen lebenslangen Immunsuppression mit den damit verbundenen Komplikationen, einschließlich schwerer Infektionen und der Entstehung von Krebs. Diese beiden Komplikationen kommen in einer einzigen Krankheit zusammen, der Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierten posttransplantativen lymphoproliferativen Störung (PTLD). EBV, ein latentes humanes lymphotrophes Herpesvirus, infiziert und immortalisiert B-Zellen. Die Primärinfektion erfolgt in der Regel über den Speichelaustausch und führt zu einer milden, selbstlimitierenden Erkrankung, gefolgt von einer lebenslangen EBV-spezifischen T-Zell-kontrollierten EBV-Latenz. Die auf T-Zellen basierende Immunsuppression verhindert die Abstoßung von Allotransplantaten, unterdrückt jedoch auch die Funktion zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) und schafft so eine Umgebung, in der sich EBV-infizierte Zellen vermehren können. Patienten, die eine lebenslange T-Zell-basierte Immunsuppression erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, an PTLD zu erkranken, da sie nicht in der Lage sind, normale immunregulatorische Reaktionen hervorzurufen. Diese Krankheit ist für pädiatrische Patienten besonders verheerend, da ihre Inzidenz mindestens viermal höher ist als bei erwachsenen Lebertransplantationspatienten. Tatsächlich ist PTLD die häufigste Todesursache nach einer Lebertransplantation bei Kindern. Derzeit gibt es keine definitive Methode zur prospektiven Erkennung, Diagnose oder Behandlung von PTLD, und aktuelle Behandlungsprotokolle setzen das Lebertransplantat und den Patienten einem Risiko aus. Daher sind ein diagnostisches Instrument, das sowohl empfindlich als auch spezifisch ist, und eine Behandlungsstrategie mit geringer Toxizität dringend erforderlich, um die Morbidität und Mortalität von pädiatrischen Lebertransplantationspatienten mit PTLD zu verringern. Unsere vorgeschlagenen Studien werden unsere Hypothese stützen, dass die Kombination aus einer anhaltend erhöhten EBV-Belastung bei verminderter Immunantwort auf EBV ein früher Risikoindikator für die Entwicklung von PTLD sein wird und dass eine präventive Behandlung autologe adoptive EBV-spezifische CTL verwendet Die Immuntherapie stellt eine Behandlungsoption mit geringer Toxizität dar.