Detectie en cytotoxische T-lymfocyttherapie van post-transplantatie lymfoproliferatieve stoornis na levertransplantatie

Ondanks de vooruitgang in medische en gentherapie, blijft orthotope levertransplantatie de enige definitieve therapeutische optie voor kinderen met leverziekte in het eindstadium. Recente vorderingen in de pre-, intra- en vroege post-transplantatiezorg hebben geresulteerd in een dramatische verbetering van de overleving van de pediatrische levertransplantatiepatiënt. Het brede langetermijndoel van ons onderzoeksprogramma is gericht op het verbeteren van de overleving van de patiënt op de lange termijn. Onze primaire focus heeft betrekking op verplichte levenslange immunosuppressie, met de inherente complicaties, waaronder ernstige infectie en ontwikkeling van kanker. Deze twee complicaties komen samen in een enkele ziekte, Epstein-Barr Virus (EBV)-geassocieerde post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening (PTLD). EBV, een latent humaan lymfotroof herpesvirus infecteert en onsterfelijk maakt B-cellen. Primaire infectie vindt meestal plaats via speekseluitwisseling en resulteert in een milde, zelfbeperkende ziekte gevolgd door levenslange EBV-specifieke T-cel-gecontroleerde EBV-latentie. Op T-cellen gebaseerde immunosuppressie voorkomt allograftafstoting, maar het onderdrukt ook de functie van cytotoxische T-lymfocyten (CTL), waardoor een omgeving ontstaat waarin met EBV geïnfecteerde cellen kunnen prolifereren. Patiënten die levenslang op T-cellen gebaseerde immunosuppressie ondergaan, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van PTLD vanwege hun onvermogen om normale immuunregulerende reacties te produceren. Deze ziekte is bijzonder verwoestend voor de pediatrische patiënt, aangezien de incidentie ervan minstens 4 maal hoger is dan bij volwassen levertransplantatiepatiënten. In feite is PTLD doodsoorzaak nummer één na levertransplantatie bij kinderen. Op dit moment is er geen definitieve methode voor het prospectief detecteren, diagnosticeren of behandelen van PTLD, en de huidige behandelingsprotocollen brengen het levertransplantaat en de patiënt in gevaar. Daarom zijn een diagnostisch hulpmiddel dat zowel gevoelig als specifiek is, en een behandelingsstrategie met lage toxiciteit hard nodig om de morbiditeit en mortaliteit van de pediatrische levertransplantatiepatiënt met PTLD te verminderen. Onze voorgestelde onderzoeken zullen onze hypothese ondersteunen dat de combinatie van een aanhoudend verhoogde EBV-belasting in de setting van een verminderde immuunrespons op EBV een vroege risico-indicator zal zijn die verband houdt met de ontwikkeling van PTLD, en dat preventieve behandeling met behulp van autologe adoptieve EBV-specifieke CTL immunotherapie zal een behandelingsoptie met lage toxiciteit bieden.