Påvisning og cytotoksisk T-lymfocytterapi af post-transplantation lymfoproliferativ lidelse efter levertransplantation

På trods af fremskridt inden for medicinsk og genterapi er ortotopisk levertransplantation fortsat den eneste definitive terapeutiske mulighed for børn med leversygdom i slutstadiet. Nylige fremskridt inden for præ-, intra- og tidlig post-transplantationsbehandling har resulteret i en dramatisk forbedring af overlevelsen for den pædiatriske levertransplantationspatient. Det brede langsigtede mål for vores forskningsprogram er rettet mod at forbedre patientens langsigtede overlevelse. Vores primære fokus er relateret til obligat livslang immunsuppression, med dens iboende komplikationer, herunder alvorlig infektion og udvikling af cancer. Disse to komplikationer kommer sammen i en enkelt sygdom, Epstein-Barr Virus (EBV)-associeret post-transplantation lymfoproliferativ lidelse (PTLD). EBV, et latent humant lymfotrofisk herpesvirus inficerer og udødeliggør B-celler. Primær infektion opstår normalt via spytudveksling og resulterer i en mild, selvbegrænset sygdom efterfulgt af livslang EBV-specifik T-cellekontrolleret EBV-latens. T-celle-baseret immunsuppression forhindrer allotransplantatafstødning, men det undertrykker også cytotoksisk T-lymfocyt (CTL) funktion, hvilket genererer et miljø, hvor EBV-inficerede celler kan proliferere. Patienter, der modtager livslang T-celle-baseret immunsuppression, har en øget risiko for at udvikle PTLD på grund af deres manglende evne til at producere normale immunregulerende responser. Denne sygdom er særligt ødelæggende for den pædiatriske patient, da dens forekomst er mindst 4 gange større end hos den voksne levertransplantationspatientpopulation. Faktisk er PTLD den største dødsårsag efter pædiatrisk levertransplantation. På nuværende tidspunkt er der ingen endelig metode til prospektivt påvisning, diagnosticering eller behandling af PTLD, og ​​nuværende behandlingsprotokoller bringer leverallotransplantatet og patienten i fare. Derfor er der i høj grad brug for et diagnostisk værktøj, der er både følsomt og specifikt, og en behandlingsstrategi med lav toksicitet for at mindske den sygelighed og dødelighed, som den pædiatriske levertransplantationspatient med PTLD lider af. Vores foreslåede undersøgelser vil understøtte vores hypotese om, at kombinationen af ​​en vedvarende forhøjet EBV-belastning i indstillingen af ​​et nedsat immunrespons på EBV vil være en tidlig risikoindikator forbundet med PTLD-udvikling, og at forebyggende behandling ved hjælp af autolog adoptiv EBV-specifik CTL immunterapi vil give en behandlingsmulighed med lav toksicitet.