Påvisning og cytotoksisk T-lymfocyttterapi av post-transplantasjon lymfoproliferativ lidelse etter levertransplantasjon

Til tross for fremskritt innen medisinsk og genterapi, er ortotopisk levertransplantasjon fortsatt det eneste definitive terapeutiske alternativet for barn med leversykdom i sluttstadiet. Nylige fremskritt innen pre-, intra- og tidlig posttransplantasjonsbehandling har resultert i en dramatisk forbedring i overlevelsen for den pediatriske levertransplantasjonspasienten. Det brede langsiktige målet for vårt forskningsprogram er rettet mot å forbedre pasientens langsiktige overlevelse. Vårt primære fokus er knyttet til obligatorisk livslang immunsuppresjon, med dens iboende komplikasjoner inkludert alvorlig infeksjon og utvikling av kreft. Disse to komplikasjonene kommer sammen i en enkelt sykdom, Epstein-Barr Virus (EBV)-assosiert post-transplantasjon lymfoproliferativ lidelse (PTLD). EBV, et latent humant lymfotrofisk herpesvirus infiserer og udødeliggjør B-celler. Primærinfeksjon skjer vanligvis via spyttutveksling og resulterer i en mild, selvbegrenset sykdom etterfulgt av livslang EBV-spesifikk T-cellekontrollert EBV-latens. T-cellebasert immunsuppresjon forhindrer allograftavstøtning, men den undertrykker også cytotoksisk T-lymfocytt (CTL) funksjon, og genererer et miljø der EBV-infiserte celler kan proliferere. Pasienter som får livslang T-cellebasert immunsuppresjon har økt risiko for å utvikle PTLD på grunn av deres manglende evne til å produsere normale immunregulerende responser. Denne sykdommen er spesielt ødeleggende for den pediatriske pasienten siden dens forekomst er minst 4 ganger høyere enn hos voksne levertransplanterte pasienter. Faktisk er PTLD nummer én dødsårsak etter pediatrisk levertransplantasjon. På dette tidspunktet er det ingen definitiv metode for prospektivt å oppdage, diagnostisere eller behandle PTLD, og ​​gjeldende behandlingsprotokoller setter leverallotransplantatet og pasienten i fare. Derfor er et diagnostisk verktøy som er både sensitivt og spesifikt, og en behandlingsstrategi med lav toksisitet, sterkt nødvendig for å redusere sykelighet og dødelighet som lider av den pediatriske levertransplantasjonspasienten med PTLD. Våre foreslåtte studier vil støtte vår hypotese om at kombinasjonen av en vedvarende forhøyet EBV-belastning i innstillingen av en redusert immunrespons på EBV vil være en tidlig risikoindikator assosiert med PTLD-utvikling, og at forebyggende behandling ved bruk av autolog adoptiv EBV-spesifikk CTL immunterapi vil gi et behandlingsalternativ med lav toksisitet.