Detección y tratamiento con linfocitos T citotóxicos del trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante de hígado

A pesar de los avances en la terapia médica y génica, el trasplante hepático ortotópico sigue siendo la única opción terapéutica definitiva para los niños con enfermedad hepática en etapa terminal. Los avances recientes en la atención pre, intra y postrasplante temprano han dado como resultado una mejora espectacular en la supervivencia del paciente pediátrico con trasplante hepático. El amplio objetivo a largo plazo de nuestro programa de investigación está dirigido a mejorar la supervivencia a largo plazo del paciente. Nuestro enfoque principal se relaciona con la inmunosupresión obligatoria de por vida, con sus complicaciones inherentes que incluyen infección grave y desarrollo de cáncer. Estas dos complicaciones confluyen en una sola enfermedad, el trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) asociado al virus de Epstein-Barr (EBV). EBV, un herpes virus linfotrófico humano latente, infecta e inmortaliza las células B. La infección primaria generalmente ocurre a través del intercambio salival y da como resultado una enfermedad leve y autolimitada seguida de una latencia de EBV controlada por células T específicas de EBV de por vida. La inmunosupresión basada en células T previene el rechazo del aloinjerto, sin embargo, también suprime la función de los linfocitos T citotóxicos (CTL), generando un entorno en el que pueden proliferar las células infectadas por EBV. Los pacientes que reciben inmunosupresión basada en células T de por vida tienen un mayor riesgo de desarrollar PTLD debido a su incapacidad para producir respuestas inmunorreguladoras normales. Esta enfermedad es particularmente devastadora para el paciente pediátrico ya que su incidencia es al menos 4 veces mayor que en la población de pacientes adultos con trasplante de hígado. De hecho, PTLD es la causa número uno de muerte después de un trasplante de hígado pediátrico. En este momento, no existe un método definitivo para detectar, diagnosticar o tratar prospectivamente el PTLD, y los protocolos de tratamiento actuales ponen en riesgo al aloinjerto de hígado y al paciente. Por lo tanto, una herramienta de diagnóstico que sea a la vez sensible y específica, y una estrategia de tratamiento con baja toxicidad son muy necesarias para disminuir la morbilidad y mortalidad que sufre el paciente pediátrico con trasplante hepático con PTLD. Nuestros estudios propuestos respaldarán nuestra hipótesis de que la combinación de una carga de EBV persistentemente elevada en el contexto de una respuesta inmunitaria disminuida al EBV será un indicador de riesgo temprano asociado con el desarrollo de PTLD, y que el tratamiento preventivo que utiliza CTL específicos de EBV adoptivos autólogos la inmunoterapia proporcionará una opción de tratamiento de baja toxicidad.