Kolme immunosuppressiivista hoito-ohjelmaa vaikeaan aplastiseen anemiaan

Vaikea aplastinen anemia (SAA) on henkeä uhkaava luuytimen vajaatoimintasairaus, jolle on ominaista pansytopenia ja hyposellulaarinen luuydin. Allogeeninen luuytimensiirto tarjoaa mahdollisuuden parantumiseen 70 %:lla potilaista, mutta useimmat potilaat eivät sovellu hematopoieettisten kantasolujen siirtoon (HSCT) iän tai histoyhteensopivan luovuttajan puutteen vuoksi. Näillä potilailla vastaava pitkäaikainen eloonjääminen on saavutettavissa immunosuppressiivisella hoidolla anti-tymosyyttiglobuliinilla (ATG) ja syklosporiinilla (CsA). Hevosen ATG(h-ATG)/CsA:lla hoidetuista potilaista neljännes-kolmas ei kuitenkaan reagoi, ja noin 50 %:lla vasteen saaneista uusiutuu. Autoreaktiiviset T-solut voivat olla resistenttejä ATG/CsA:n vaikutukselle (ei-responderit), kun taas toisissa jäännösautoreaktiiviset T-solut laajenevat hoidon jälkeen, mikä johtaa hematopoieettisten kantasolujen tuhoutumiseen ja toistuvaan pansytopeniaan (relapsi). Koska pitkäaikainen eloonjääminen korreloi vastenopeuteen ja hematopoieettisen palautumisen kestävyyteen, tarvitaan uusia immunosuppressiivisia hoito-ohjelmia, jotka voivat saavuttaa hematologisen vasteen ja vähentää uusiutumisen määrää.

Tässä tutkimuksessa verrataan kolmen immunosuppressiivisen hoito-ohjelman tehokkuutta ensilinjan hoitona potilailla, joilla on SAA ja varhainen hematologinen vaste ensisijaisena päätetapahtumana, sekä arvioida pidennetyn CsA-hoidon roolia h-ATG:n jälkeen myöhäisten pahenemistapahtumien määrän vähentämisessä ja klooninen evoluutio. Satunnaistamista käytetään tasaisen kohteiden jakautumisen saamiseksi jokaiseen käsivarteen; Varhaisten hematologisten vasteiden vertailut tehdään kolmen samanaikaisen haaran (kanin-ATG [r-ATG] vs. standardi h-ATG; alemtutsumabi vs. standardi h-ATG) välillä. Pitkäkestoisen CSA:n primaaristen päätepisteiden vertailu on hyvin vakiintunut historiallinen uusiutumisaste, joka on 38 % 2–3 vuoden kohdalla, ja kumulatiivinen kloonisen evoluution 15 %.

Alkuperäisessä suunnittelussa koehenkilöt satunnaistettiin johonkin kolmesta eri hoito-ohjelmasta: h-ATG + 6 kuukauden CsA, jota seurasi 18 kuukauden CsA:n kapeneminen; r-ATG + 6 kuukautta CsA; tai alemtutsumabi (Campath). Koehenkilöt, jotka eivät reagoi r-ATG:hen, siirretään alemtutsumabiin (Campath), ja koehenkilöt, jotka eivät reagoi alemtutsumabiin (Campath), siirretään r-ATG:hen. Koehenkilöt, jotka eivät reagoi h-ATG:n + CsA:n kapenemiseen, lopetetaan tutkimuksesta ja heidän kelpoisuudestaan ​​arvioidaan toiselle immunosuppressiokuurille kumppaniprotokollan 03-H-0249 mukaisesti, jossa samalla tavoin satunnaistetaan koehenkilöt r-ATG:n ja alemtutsumabin (Campath) välillä pelastuksena. terapiaa.

Campath-haara suljettiin uudelle kertymiselle tehon puutteen vuoksi 10.4.2008. Myöhemmin uudet kertymät satunnaistetaan h-ATG + 6 kuukauden CsA, jota seuraa 18 kuukauden CsA kapeneminen tai r-ATG + 6 kuukauden CsA. Koehenkilöt, jotka eivät reagoi h-ATG:n + CsA:n kapenemiseen, lopetetaan tutkimuksesta ja heidän kelpoisuutensa arvioidaan toiseen immunosuppression hoitoon kumppaniprotokollan 03-H-0249 mukaisesti, joka satunnaistetaan samalla tavalla r-ATG:n ja alemtutsumabin (Campath) väliin pelastusvälineenä. terapiaa. Koehenkilöille, jotka eivät reagoi r-ATG:hen + 6 kuukauden CsA:han, tarjotaan h-ATG-hoitoa pelastushoitona tai he siirtyvät tutkimuksesta vaihtoehtoisiin hoitoihin tai kantasolusiirtoon (sisaruksesta tai muusta luovuttajasta).

Ensisijainen päätetapahtuma on hematologinen vaste, joka ei enää täytä SAA-kriteerejä 6 kuukauden kuluttua. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat uusiutuminen, hematologisen palautumisen voimakkuus 6 kuukauden kohdalla, vaste 3 ja 12 kuukauden kohdalla, eloonjääminen, klooninen evoluutio PNH:ksi, myelodysplasia ja akuutti leukemia. Pitkän hoitojakson CSA:ta arvioidaan erikseen sen tehokkuuden suhteen vähentää myöhäisiä relapsi- ja kehitystapahtumia verrattuna historiallisiin kontrollitietoihin.