Trois schémas thérapeutiques immunosuppresseurs pour l'anémie aplasique sévère

L'anémie aplasique sévère (AAS) est une insuffisance médullaire potentiellement mortelle caractérisée par une pancytopénie et une moelle osseuse hypocellulaire. La greffe allogénique de moelle osseuse offre la possibilité de guérison chez 70 % des patients, mais la plupart des patients ne sont pas des candidats appropriés pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) en raison de leur âge avancé ou de l'absence de donneur histocompatible. Pour ces patients, une survie à long terme comparable peut être atteinte avec un traitement immunosuppresseur avec de la globuline anti-thymocyte (ATG) et de la cyclosporine (CsA). Cependant, parmi les patients traités avec l'ATG(h-ATG)/CsA de cheval, un quart à un tiers ne répondront pas et environ 50 % des répondeurs rechuteront. Les cellules T auto-réactives peuvent être résistantes à l'effet de l'ATG/CsA (non-répondeurs), tandis que chez d'autres, les cellules T auto-réactives résiduelles se développent après le traitement, entraînant la destruction des cellules souches hématopoïétiques et une pancytopénie récurrente (rechute). Comme la survie à long terme est corrélée aux taux de réponse et à la robustesse de la récupération hématopoïétique, de nouveaux schémas immunosuppresseurs capables d'obtenir une réponse hématologique et de réduire les taux de rechute sont nécessaires.

Cet essai comparera l'efficacité de trois régimes immunosuppresseurs en tant que thérapies de première ligne chez les patients atteints d'AAS avec une réponse hématologique précoce comme critère d'évaluation principal, ainsi qu'évaluera le rôle d'un traitement prolongé à la CsA après h-ATG dans la réduction du nombre d'événements tardifs de rechute et évolution clonale. La randomisation est utilisée pour obtenir une répartition égale des sujets dans chaque bras ; des comparaisons des réponses hématologiques précoces seront effectuées parmi les taux observés dans les trois bras concurrents (ATG-lapin [r-ATG] versus h-ATG standard ; alemtuzumab versus h-ATG standard). Pour l'ASC de longue durée, la comparaison des critères d'évaluation primaires portera sur un taux de rechute historique bien établi de 38 % à 2-3 ans et un taux cumulé d'évolution clonale de 15 %.

Dans la conception originale, les sujets ont été randomisés pour recevoir l'un des trois régimes différents : h-ATG + 6 mois de CsA suivi d'une réduction progressive de 18 mois de CsA ; r-ATG + 6 mois CsA ; ou alemtuzumab (Campath). Les sujets ne répondant pas au r-ATG passeront à l'alemtuzumab (Campath) et les sujets ne répondant pas à l'alemtuzumab (Campath) passeront au r-ATG. Les sujets qui ne répondent pas à h-ATG + CsA effilé quitteront l'étude et seront évalués pour l'éligibilité à un deuxième cours d'immunosuppression sur le protocole compagnon 03-H-0249, qui randomise de manière similaire les sujets entre r-ATG et alemtuzumab (Campath) comme sauvetage thérapie.

Le bras Campath a été fermé au nouveau recrutement pour manque d'efficacité le 10/04/2008. Par la suite, les nouveaux cumuls seront randomisés en h-ATG + 6 mois de CsA suivis d'une réduction progressive de 18 mois de CsA ou de r-ATG + 6 mois de CsA. Les sujets qui ne répondent pas à h-ATG + CsA effilé quitteront l'étude et seront évalués pour être éligibles à un deuxième traitement d'immunosuppression sur le protocole compagnon 03-H-0249, qui randomise de manière similaire les sujets entre r-ATG et alemtuzumab (Campath) comme sauvetage thérapie. Les sujets qui ne répondent pas au r-ATG + 6 mois de CsA se verront proposer un traitement par h-ATG comme traitement de sauvetage ou abandonneront l'étude pour des traitements alternatifs ou une greffe de cellules souches (d'un frère ou d'un donneur non apparenté).

Le critère d'évaluation principal sera la réponse hématologique, définie comme ne répondant plus aux critères de l'AAS, à 6 mois. Les critères secondaires sont la rechute, la robustesse de la récupération hématologique à 6 mois, la réponse à 3 et 12 mois, la survie, l'évolution clonale vers l'HPN, la myélodysplasie et la leucémie aiguë. L'ASC au long cours sera évaluée séparément pour son efficacité à réduire les événements tardifs de rechute et d'évolution par rapport aux données de contrôle historiques.