Trzy schematy leczenia immunosupresyjnego w przypadku ciężkiej niedokrwistości aplastycznej

Ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA) to zagrażająca życiu niewydolność szpiku kostnego, charakteryzująca się pancytopenią i hipokomórką szpiku kostnego. Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego daje możliwość wyleczenia u 70% pacjentów, ale większość pacjentów nie jest odpowiednimi kandydatami do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) ze względu na zaawansowany wiek lub brak zgodnego histologicznie dawcy. W przypadku tych pacjentów porównywalne długoterminowe przeżycie jest możliwe dzięki leczeniu immunosupresyjnemu globuliną antytymocytarną (ATG) i cyklosporyną (CsA). Jednakże, spośród tych pacjentów leczonych końską ATG(h-ATG)/CsA, jedna czwarta do jednej trzeciej nie zareaguje, a około 50% osób reagujących na leczenie nawraca. Autoreaktywne limfocyty T mogą być oporne na działanie ATG/CsA (brak odpowiedzi), podczas gdy w innych resztkowe autoreaktywne limfocyty T ulegają ekspansji po leczeniu, prowadząc do zniszczenia hematopoetycznych komórek macierzystych i nawracającej pancytopenii (nawrotu). Ponieważ długoterminowe przeżycie jest skorelowane z odsetkiem odpowiedzi i solidnością regeneracji hematopoetycznej, potrzebne są nowe schematy immunosupresyjne, które mogą osiągnąć odpowiedź hematologiczną i zmniejszyć częstość nawrotów.

Ta próba porówna skuteczność trzech schematów immunosupresyjnych jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z SAA z wczesną odpowiedzią hematologiczną jako pierwszorzędowym punktem końcowym, a także oceni rolę przedłużonego leczenia CsA po h-ATG w zmniejszaniu liczby późnych epizodów nawrotu i ewolucja klonalna. Randomizację stosuje się w celu uzyskania równego rozkładu osobników w każdej grupie; porównania wczesnych odpowiedzi hematologicznych zostaną wykonane wśród częstości obserwowanych w trzech równoległych ramionach (królicza-ATG [r-ATG] w porównaniu ze standardową h-ATG; alemtuzumab w porównaniu ze standardową h-ATG). W przypadku długookresowego CSA porównanie pierwszorzędowych punktów końcowych będzie dotyczyło dobrze ustalonego historycznego wskaźnika nawrotów wynoszącego 38% po 2-3 latach i skumulowanego wskaźnika ewolucji klonów wynoszącego 15%.

W pierwotnym projekcie pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednego z trzech różnych schematów: h-ATG + 6 miesięcy CsA, a następnie 18 miesięcy stopniowego zmniejszania dawki CsA; r-ATG + 6 miesięcy CsA; lub alemtuzumab (Campath). Pacjenci, którzy nie zareagowali na r-ATG, zostaną przeniesieni na alemtuzumab (Campath), a pacjenci, którzy nie zareagują na alemtuzumab (Campath), zostaną przeniesieni na r-ATG. Osoby, które nie zareagują na zmniejszenie dawki h-ATG + CsA, zostaną przerwane w badaniu i zostaną ocenione pod kątem zakwalifikowania do drugiego kursu immunosupresji zgodnie z protokołem towarzyszącym 03-H-0249, który podobnie losowo przydziela pacjentów między r-ATG i alemtuzumabem (Campath) jako ratunek terapia.

Ramię Campath zostało zamknięte z powodu braku skuteczności w dniu 4/10/2008. Następnie nowe naliczenia zostaną losowo przydzielone do grupy h-ATG + 6 miesięcy CsA, a następnie 18-miesięcznej redukcji CsA lub r-ATG + 6 miesięcy CsA. Osoby, które nie zareagują na zmniejszenie dawki h-ATG + CsA, zostaną przerwane w badaniu i zostaną ocenione pod kątem zakwalifikowania do drugiego kursu immunosupresji zgodnie z protokołem towarzyszącym 03-H-0249, który podobnie losowo przydziela pacjentów między r-ATG i alemtuzumabem (Campath) jako ratunek terapia. Osobom, które nie zareagują na r-ATG + 6 miesięcy CsA, zostanie zaproponowane leczenie h-ATG jako terapia ratunkowa lub zostaną wycofane z badania na alternatywne metody leczenia lub przeszczep komórek macierzystych (od rodzeństwa lub dawcy niespokrewnionego).

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odpowiedź hematologiczna, zdefiniowana jako niespełniająca już kryteriów SAA, po 6 miesiącach. Drugorzędowymi punktami końcowymi są nawrót, solidność poprawy hematologicznej po 6 miesiącach, odpowiedź po 3 i 12 miesiącach, przeżycie, klonalna ewolucja PNH, mielodysplazja i ostra białaczka. Długotrwała CSA zostanie oceniona oddzielnie pod kątem jej skuteczności w zmniejszaniu późnych przypadków nawrotu i ewolucji w porównaniu z historycznymi danymi kontrolnymi.