Tři imunosupresivní léčebné režimy pro těžkou aplastickou anémii

Těžká aplastická anémie (SAA) je život ohrožující porucha selhání kostní dřeně charakterizovaná pancytopenií a hypocelulární kostní dření. Alogenní transplantace kostní dřeně nabízí možnost vyléčení u 70 % pacientů, ale většina pacientů není vhodnými kandidáty pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) kvůli pokročilému věku nebo nedostatku histokompatibilního dárce. U těchto pacientů je srovnatelné dlouhodobé přežití dosažitelné imunosupresivní léčbou antithymocytárním globulinem (ATG) a cyklosporinem (CsA). Nicméně z těch pacientů léčených koňským ATG(h-ATG)/CsA jedna čtvrtina až jedna třetina nebude reagovat a asi 50 % reagujících recidivuje. Auto-reaktivní T buňky mohou být odolné vůči účinku ATG/CsA (nereagující), zatímco u jiných reziduální auto-reaktivní T buňky expandují po léčbě, což vede k destrukci hematopoetických kmenových buněk a rekurentní pancytopenii (relapsu). Vzhledem k tomu, že dlouhodobé přežití koreluje s mírou odezvy a robustností hematopoetické obnovy, jsou zapotřebí nové imunosupresivní režimy, které mohou dosáhnout hematologické odpovědi a snížit míru relapsů.

Tato studie porovná účinnost tří imunosupresivních režimů jako terapií první linie u pacientů s SAA s časnou hematologickou odpovědí jako primárním cílovým parametrem a také zhodnotí úlohu prodloužené léčby CsA po h-ATG při snižování počtu pozdních případů relapsu a klonální evoluce. Randomizace se používá k získání rovnoměrného rozdělení subjektu do každé paže; srovnání časných hematologických odpovědí bude provedeno mezi četnostmi pozorovanými ve třech souběžných ramenech (králičí-ATG [r-ATG] versus standardní h-ATG; alemtuzumab versus standardní h-ATG). U dlouhodobého CSA bude srovnání primárních cílových bodů s dobře zavedenou historickou mírou relapsu 38 % po 2–3 letech a kumulativní mírou klonální evoluce 15 %.

V původním návrhu byly subjekty randomizovány do jednoho ze tří různých režimů: h-ATG + 6 měsíců CsA následované 18měsíčním snižováním CsA; r-ATG + 6 měsíců CsA; nebo alemtuzumab (Campath). Subjekty, které nereagují na r-ATG, budou převedeny na alemtuzumab (Campath) a subjekty, u kterých selhal alemtuzumab (Campath), budou převedeny na r-ATG. Subjekty, které nereagují na snížení h-ATG + CsA, odejdou ze studie a budou hodnoceny z hlediska způsobilosti pro druhý cyklus imunosuprese podle doprovodného protokolu 03-H-0249, který podobně randomizuje subjekty mezi r-ATG a alemtuzumab (Campath) jako záchranu terapie.

Rampa Campath byla dne 4. 10. 2008 uzavřena pro nový přírůstek z důvodu nedostatečné účinnosti. Následně budou noví akruálové randomizováni do skupiny h-ATG + 6 měsíců CsA následované 18měsíčním zúžením CsA nebo r-ATG + 6 měsíců CsA. Subjekty, které nereagují na snížení h-ATG + CsA, odejdou ze studie a budou vyhodnoceny z hlediska způsobilosti pro druhý cyklus imunosuprese podle doprovodného protokolu 03-H-0249, který podobně randomizuje subjekty mezi r-ATG a alemtuzumab (Campath) jako záchranu terapie. Subjektům, které nereagují na r-ATG + 6 měsíců CsA, bude nabídnuta léčba h-ATG jako záchranná terapie nebo odejdou ze studie na alternativní léčbu nebo transplantaci kmenových buněk (od sourozence nebo nepříbuzného dárce).

Primárním cílovým parametrem bude hematologická odpověď, definovaná jako již nesplňující kritéria pro SAA, po 6 měsících. Sekundárními cílovými parametry jsou relaps, robustnost hematologického zotavení po 6 měsících, odpověď po 3 a 12 měsících, přežití, klonální vývoj k PNH, myelodysplazie a akutní leukémie. Dlouhodobé CSA bude hodnoceno samostatně z hlediska jeho účinnosti při snižování pozdních případů relapsu a evoluce ve srovnání s historickými kontrolními údaji.