Tre immunsuppressiva behandlingsregimer för svår aplastisk anemi

Svår aplastisk anemi (SAA) är en livshotande benmärgssviktsjukdom som kännetecknas av pancytopeni och en hypocellulär benmärg. Allogen benmärgstransplantation ger möjlighet till bot hos 70 % av patienterna, men de flesta patienter är inte lämpliga kandidater för hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) på grund av hög ålder eller brist på en histokompatibel donator. För dessa patienter kan jämförbar långsiktig överlevnad uppnås med immunsuppressiv behandling med antitymocytglobulin (ATG) och cyklosporin (CsA). Av de patienter som behandlas med häst-ATG(h-ATG)/CsA kommer dock en fjärdedel till en tredjedel inte att svara, och cirka 50 % av de som svarat får återfall. Autoreaktiva T-celler kan vara resistenta mot effekten av ATG/CsA (icke-responderare), medan i andra återstående autoreaktiva T-celler expanderar efter behandling, vilket leder till hematopoetisk stamcellsdestruktion och återkommande pancytopeni (återfall). Eftersom långtidsöverlevnad är korrelerad till svarsfrekvens och robusthet av hematopoetisk återhämtning, behövs nya immunsuppressiva regimer som kan uppnå hematologiskt svar och minska återfallsfrekvensen.

Denna studie kommer att jämföra effektiviteten av tre immunsuppressiva regimer som första linjens terapier hos patienter med SAA med tidig hematologisk respons som det primära effektmåttet, samt bedöma rollen av utökad CsA-behandling efter h-ATG för att minska antalet sena händelser av återfall och klonal evolution. Randomisering används för att erhålla en jämn fördelning av ämne till varje arm; jämförelser av tidiga hematologiska svar kommer att göras bland de frekvenser som observerats bland de tre samtidiga armarna (kanin-ATG [r-ATG] kontra standard h-ATG; alemtuzumab vs standard h-ATG). För långvarig CSA kommer jämförelsen av primära slutpunkter att vara med väletablerad historisk återfallsfrekvens på 38 % vid 2-3 år och en kumulativ klonevolution på 15 %.

I den ursprungliga designen randomiserades försökspersoner till en av tre olika regimer: h-ATG + 6 månaders CsA följt av en 18 månaders CsA-nedskärning; r-ATG + 6 månader CsA; eller alemtuzumab (Campath). Försökspersoner som inte svarar på r-ATG kommer att passeras över till alemtuzumab (Campath), och försökspersoner som misslyckas med alemtuzumab (Campath) kommer att passeras över till r-ATG. Försökspersoner som inte svarar på h-ATG + CsA-nedskärning kommer att lämna studien och utvärderas för berättigande till en andra kur av immunsuppression enligt följeprotokoll 03-H-0249, som på liknande sätt randomiserar försökspersoner mellan r-ATG och alemtuzumab (Campath) som räddning terapi.

Campath-armen stängdes för ny ackumulering på grund av bristande effekt den 4/10/2008. Därefter kommer nya periodiseringar att randomiseras till h-ATG + 6 månaders CsA följt av en 18 månaders CsA-nedskärning eller r-ATG + 6 månaders CsA. Försökspersoner som inte svarar på h-ATG + CsA-nedskärning kommer att lämna studien och utvärderas för berättigande till en andra kur av immunsuppression enligt följeprotokoll 03-H-0249, som på liknande sätt randomiserar försökspersoner mellan r-ATG och alemtuzumab (Campath) som räddning terapi. Försökspersoner som inte svarar på r-ATG + 6 månaders CsA kommer att erbjudas behandling med h-ATG som räddningsterapi eller kommer att gå utanför studien till alternativa behandlingar eller stamcellstransplantation (från syskon eller icke-närstående donator).

Det primära effektmåttet kommer att vara hematologiskt svar, definierat som att det inte längre uppfyller kriterierna för SAA, efter 6 månader. Sekundära effektmått är återfall, robusthet av hematologisk återhämtning efter 6 månader, svar efter 3 och 12 månader, överlevnad, klonal utveckling till PNH, myelodysplasi och akut leukemi. Långförlopps-CSA kommer att bedömas separat för dess effektivitet när det gäller att minska sena händelser av återfall och utveckling i jämförelse med historiska kontrolldata.