Três regimes de tratamento imunossupressor para anemia aplástica grave

A anemia aplástica grave (SAA) é um distúrbio de insuficiência da medula óssea com risco de vida, caracterizado por pancitopenia e uma medula óssea hipocelular. O transplante alogênico de medula óssea oferece a oportunidade de cura em 70% dos pacientes, mas a maioria dos pacientes não são candidatos adequados ao transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) devido à idade avançada ou à falta de um doador histocompatível. Para esses pacientes, é possível obter sobrevida comparável a longo prazo com tratamento imunossupressor com globulina antitimócito (ATG) e ciclosporina (CsA). No entanto, dos pacientes tratados com ATG(h-ATG)/CsA de cavalo, um quarto a um terço não responderá e cerca de 50% dos respondedores recidivam. Células T auto-reativas podem ser resistentes ao efeito de ATG/CsA (não respondedores), enquanto em outras células T auto-reativas residuais se expandem após o tratamento, levando à destruição de células-tronco hematopoiéticas e pancitopenia recorrente (recaída). Como a sobrevivência a longo prazo está correlacionada com as taxas de resposta e a robustez da recuperação hematopoiética, são necessários novos regimes imunossupressores que possam atingir a resposta hematológica e diminuir as taxas de recaída.

Este estudo comparará a eficácia de três regimes imunossupressores como terapias de primeira linha em pacientes com SAA com resposta hematológica precoce como desfecho primário, bem como avaliará o papel do tratamento prolongado com CsA após h-ATG na redução do número de eventos tardios de recaída e evolução clonal. A randomização é empregada para obter uma distribuição igual de sujeitos para cada braço; comparações de respostas hematológicas precoces serão feitas entre as taxas observadas entre os três braços simultâneos (coelho-ATG [r-ATG] versus h-ATG padrão; alemtuzumabe versus h-ATG padrão). Para CSA de curso longo, a comparação dos desfechos primários será com uma taxa de recaída histórica bem estabelecida de 38% em 2-3 anos e uma taxa cumulativa de evolução clonal de 15%.

No projeto original, os indivíduos foram randomizados para um dos três regimes diferentes: h-ATG + 6 meses de CsA seguido por 18 meses de redução gradual de CsA; r-ATG + 6 meses CsA; ou alemtuzumabe (Campath). Os indivíduos que não responderem ao r-ATG serão transferidos para o alemtuzumab (Campath) e os indivíduos que não responderem ao alemtuzumab (Campath) serão transferidos para o r-ATG. Indivíduos que não responderem ao h-ATG + redução de CsA sairão do estudo e serão avaliados quanto à elegibilidade para um segundo curso de imunossupressão no protocolo acompanhante 03-H-0249, que aleatoriamente randomiza indivíduos entre r-ATG e alemtuzumabe (Campath) como salvamento terapia.

O braço Campath foi fechado para novas provisões por falta de eficácia em 10/04/2008. Subsequentemente, novos acréscimos serão randomizados para h-ATG + 6 meses de CsA, seguido por um afunilamento de 18 meses de CsA ou r-ATG + 6 meses de CsA. Os indivíduos que não responderem ao h-ATG + redução de CsA sairão do estudo e serão avaliados quanto à elegibilidade para um segundo curso de imunossupressão no protocolo de acompanhamento 03-H-0249, que randomiza os indivíduos de maneira semelhante entre r-ATG e alemtuzumabe (Campath) como salvamento terapia. Os indivíduos que não responderem a r-ATG + 6 meses de CsA receberão tratamento com h-ATG como terapia de resgate ou sairão do estudo para tratamentos alternativos ou transplante de células-tronco (de irmão ou doador não aparentado).

O endpoint primário será a resposta hematológica, definida como não mais preenchendo os critérios para SAA, em 6 meses. Os endpoints secundários são recidiva, robustez da recuperação hematológica em 6 meses, resposta em 3 e 12 meses, sobrevivência, evolução clonal para HPN, mielodisplasia e leucemia aguda. A CSA de longa duração será avaliada separadamente quanto à sua eficácia na redução de eventos tardios de recidiva e evolução em comparação com dados históricos de controle.